Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) von G. Bertelli

Allgemeinheit

Thrombozytopenische thrombotische Purpura ( TTP ) oder Moschowitz-Syndrom ist eine seltene Bluterkrankung.

Aus klinischer Sicht ist dieser Zustand mit einer thrombotischen Mikroangiopathie verbunden, einer Störung, die durch die pathologische Bildung von Thrombozytenaggregaten ( Thromben ) in den kleinen Blutgefäßen des gesamten Organismus gekennzeichnet ist.

Bei thrombotischer thrombozytopenischer Purpura führt dies zu:

• Verringerung der Blutplättchen aufgrund ihres übermäßigen Verbrauchs (weshalb es als " thrombozytopenisch" bezeichnet wird : diese Zellen werden zur Blutgerinnung verwendet);
• Mechanische Schädigung von Erythrozyten ( hämolytische Anämie );
• Neurologische Symptome .

Die Präsentation ist oft akut und sehr ernst : Wenn die TTP nicht erkannt und behandelt wird, kann die Episode bis zum Koma ausarten und in 90% der Fälle zum Tod führen .

Die Therapie der Wahl bei thrombotischer thrombozytopenischer Purpura ist der Plasmaaustausch (dh der Ersatz des Patientenplasmas durch das von Spendern). Manchmal ist es jedoch erforderlich, eine immunsuppressive Therapie oder andere Interventionen in Betracht zu ziehen.

Was

Thrombotische thrombozytopenische Purpura: Definition und Merkmale

Thrombotische thrombozytopenische Purpura ist eine hämatologische Erkrankung, die durch verringerte Blutplättchen, hämolytische Anämie und neurologische Störungen, Veränderungen der Nierenfunktion und Fieber gekennzeichnet ist.

Die Thrombozytopenie wird durch die verringerte Enzymaktivität von ADAMTS 13 verursacht . Dieser Mangel kann sekundär zu Mutationen im Gen sein, das für das Protein kodiert ( Erbform ), oder er kann im Laufe des Lebens erworben werden, im Allgemeinen aufgrund der körpereigenen Produktion von Antikörpern, die gegen dieses Protein wirken ( Autoimmunform ). .

In jedem Fall ist die Folge dieser Dysfunktion die Bildung von Thromben in den kleinen Blutgefäßen des gesamten Organismus (weshalb es als thrombotisch bezeichnet wird ).

Im Laufe des Lebens können einzelne oder wiederholte Episoden einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura auftreten.

TTP: Terminologie und Synonyme

Die thrombotische thrombozytopenische Purpura wird auch als Moschowitz-Syndrom bezeichnet, nach dem Namen des Arztes, der das Krankheitsbild erstmals 1924 beschrieb. Die Pathogenese der TTP blieb jedoch bis in die 1980er Jahre unerkannt.

Thrombotische Mikroangiopathien: was sie sind

Thrombozytopenische thrombotische Purpura (TTP) kann als "Prototyp" thrombotischer Mikroangiopathien (MT) betrachtet werden, dh okklusiver Störungen der vaskulären Mikrozirkulation, die durch systemische und / oder intra-renale Thrombozytenaggregation (Thromben) gekennzeichnet sind.

• Thrombozytenzahl konsumieren ;
• Hämolytische Anämie durch mechanische Schädigung von Erythrozyten.

Die pathologische Bildung von Thrombozytenaggregaten (Thromben) führt nicht zum vollständigen Verschluss des Blutgefäßes, sondern zur Verstopfung des Lumens, wodurch die Sauerstoffversorgung verschiedener Organe (Nieren, Leber, Herz, Gehirn usw.) in gefährlicher Weise beeinträchtigt wird. und eine Reihe von Ischämie.

Ursachen

Die thrombozytopenische thrombotische Purpura ist eine multifaktorielle Erkrankung, das heißt, sie hängt von der Kombination mehrerer beitragender Faktoren ab. TTP tritt hauptsächlich im Erwachsenenalter auf .

An der Pathogenese der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura ist der von Willebrand-Faktor (VWF oder Faktor VIII) beteiligt, der für die Blutgerinnung von großer Bedeutung ist.

Zu Beginn der Erkrankung würde ein systemischer Endothelschaden auftreten, der zur Freisetzung großer Mengen von VWF-Multimeren führt, die größer sind als die normalerweise auf Plasmaebene vorhandenen, die mit Thrombozyten interagieren (in der Praxis der von Willebrand-Faktor) akkumuliert und fungiert als Aggregationszentrum für Thrombozyten).

Zu diesem Zeitpunkt interveniert unter normalen Bedingungen eine spezifische Metallprotease, ADAMTS 13, die als Spaltungsenzym hochmolekulare Multimere zu Monomeren abbaut. Bei den meisten Patienten mit thrombozytopenischer, erworbener oder familiärer thrombotischer Purpura ist die Aktivität dieses Plasmaproteins auf weniger als 5% reduziert .

Die Folge des ADAMTS 13-Mangels ist die Persistenz von Multimeren, die von Endothelzellen produziert werden, die nicht gespalten werden, was die Adhäsion und Aggregation von Blutplättchen auf ihrer Oberfläche anregt . Das Endergebnis ist die Bildung von mikrovaskulären Thromben mit veränderter Durchblutung und Multi-Organ-Ischämie. Die Komplikationen dieser Ereigniskaskade können tödlich sein.

Einstufung

Thrombozytopenische thrombotische Purpura kann eingeteilt werden in:

• Familiäre Form : Sie tritt nach der Geburt oder im Säuglingsalter mit sehr niedrigen Thrombozytenwerten auf. Im Plasma von Patienten mit familiärer TTP fehlt die Aktivität von ADAMTS 13 aufgrund der homozygoten Mutation im Gen auf Chromosom 9q34, das für das Enzym kodiert, praktisch. Die vererbte Form der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura wird autosomal rezessiv übertragen: Die Eltern sind gesunde Träger der Mutation, während jedes Kind des Paares ein Krankheitsrisiko von 25% hat.
• Erworbene Form : Tritt in der Jugend oder im Erwachsenenalter mit sehr unterschiedlichen Symptomen auf. In den akuten Phasen der erworbenen thrombozytopenischen thrombotischen Purpura fehlt die Plasmaaktivität von ADAMTS 13 praktisch, da (in 48-80% der Fälle) Autoantikörper vorhanden sind, die das Enzym hemmen. Zu anderen Zeiten scheint es einen vorübergehenden Defekt in der Produktion oder eine verringerte Überlebensrate von ADAMTS 13 zu geben.

Thrombozytopenische thrombotische Purpura kann idiopathisch auch "ohne bekannte Ursache" genannt werden; Diese Art von TTP macht einen erheblichen Teil der Fälle aus.

Eine andere Form der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura ist die medikamentöse.

Erschwerende und / oder prädisponierende Faktoren

Thrombotische thrombozytopenische Purpura kann auftreten in Verbindung mit:

• Schwangerschaft und Wochenbett;
• Autoimmunerkrankungen;
• Lebererkrankung;
• Disseminierte Neoplasie;
• Entzündungen oder chronische Stoffwechselerkrankungen;
• Infektionen;
• Sepsis;
• Medikamente (einschließlich Ticlopidin, Clopidogrel, Chinidin, Cyclosporin A und Mitomycin C);
• Allogene Stammzelltransplantation;
• Feste Organtransplantation;
• Große Operation.

Symptome und Komplikationen

Thrombozytopenische thrombotische Purpura ist gekennzeichnet durch mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Beteiligung des Zentralnervensystems, Fieber und Nierenversagen . Es sind jedoch nicht immer alle diese Manifestationen zu Beginn der Krankheit vorhanden.

Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass extrinsische Anzeichen und Symptome einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura mit der fortschreitenden Bildung von Mikrothromben in verschiedenen Organen und Geweben einhergehen, aus denen ihre funktionelle Schädigung resultiert.

Urämisch-hämolytisches Gasser-Syndrom vs. thrombotische thrombozytopenische Purpura

Wenn die Nierenbeteiligung das vorherrschende Merkmal bei der Darstellung des Krankheitsbildes darstellt, wird der Zustand als Gasser-Urämisch-Hämolytisches Syndrom (HUS) definiert . Die Unterscheidung zwischen TTP und HUS ist jedoch nicht immer einfach, so dass einige Quellen vorgeschlagen haben, diese beiden Störungen als zwei Manifestationen einer einzelnen klinischen Einheit zu interpretieren.

In Bezug auf die Präsentation kann die thrombotische thrombozytopenische Purpura in zwei Typen unterteilt werden:

• Isolierte Episode einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura;
• Chronisch rezidivierende thrombozytopenische Purpura.

Wie es sich manifestiert

Thrombotische thrombozytopenische Purpura tritt am häufigsten in akuter Form auf und entwickelt sich in einigen Tagen schnell, wobei die prodromalen Symptome von Fall zu Fall sehr unterschiedlich sind (Arthralgien, Pleuraschmerzen, Raynauld-Phänomen usw.).

Wenn eine TTP-Episode auftritt, treten typischerweise die folgenden hämatologischen Veränderungen auf :

• Thrombozytenopenie (auf medullärer Ebene wird ein Anstieg der Anzahl der Megakaryozyten beobachtet);
• Mikroangiopathische hämolytische Anämie : beinhaltet die Fragmentierung von Erythrozyten ( Schistozyten oder Helmzellen).
• Hoher Gehalt an Serum-Dehydrogenase-Milchsäure .

Die Schwere dieser Anomalien spiegelt das Ausmaß der mikrovaskulären Aggregation von Blutplättchen wider.

Darüber hinaus kann der Patient bei Vorhandensein einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura Folgendes manifestieren:

• Fieber;
• Neurologische Symptome (Manifestationen, die auf mikro-thrombotische Läsionen von Gehirngefäßen zurückzuführen sind):
  • Verwirrung;
  • Kopfschmerzen;
  • Verhaltensänderungen;
  • Fokusverlust der sensorischen und motorischen Funktionen: z Parese, Aphasie, Sehstörungen, Muskelschwäche, veränderter Geisteszustand usw .;
  • Embolisation Hirninfarkt (in einigen Fällen).
• Schleimhautblutungssymptome:
  • Kleine Hautblutungen (Petechien und / oder Ekchymosen);
  • Blutverlust aus der Nase (Nasenbluten);
  • Zahnfleischbluten;
  • Sehr häufiger Menstruationsfluss;
  • In seltenen Fällen kommt es zu organbedingten Blutungen.
• Haut blass oder im Gegenteil lila (rötliche Farbe);
• Nierenbeschwerden (Oligurie, Anurie usw.);
• Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen und Pankreasbeteiligung (akute Pankreatitis).

In schweren Fällen thrombotischer thrombozytopenischer Purpura können Krämpfe oder Koma auftreten.

Nierenbeteiligung kann zu akutem Nierenversagen führen, während Bauchbeschwerden durch viszerale Mikroinfarkte einen akuten Bauch simulieren können.

Ohne spezifische Behandlung liegt die Sterblichkeit aufgrund von TTP bei etwa 90%.

Diagnose

TTP: Wie wird die Diagnose gestellt?

Die Diagnose einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura basiert auf dem Vorliegen klinischer Symptome und Blutuntersuchungen, wobei andere ähnliche Pathologien ausgeschlossen werden.

Derzeit versuchen wir, einen Test zu entwickeln, der auf der Dosierung von ADAMTS 13 basiert.

Thrombotische thrombozytopenische Purpura: Laborergebnisse

Bei thrombotischer thrombozytopenischer Purpura zeigen Blutuntersuchungen folgende Veränderungen:

• Thrombozytenzahl : Sie ist markiert (Thrombozytenzahl <50.000 Einheiten pro µl) und auf Knochenmarksebene ist eine Zunahme der Anzahl der Megakaryozyten zu beobachten.
• Hämolytische Anämie : Immer vorhanden, in vielen Fällen schwerwiegend (Hämatokrit <20%; Hämoglobin <10 g / dl). Anämie beinhaltet den Nachweis von Schistozyten am peripheren Blutausstrich: Diese Zellen werden durch den turbulenten Fluss in den teilweise verschlossenen Bereichen der Mikrozirkulation, durch Thrombozytenaggregation hauptsächlich durch ischämisches oder nekrotisches Gewebe und nicht durch Zelllyse gebildet. Eine hämolytische Anämie ist auch mit Retikulozytose und kernhaltigen Erythrozyten verbunden.
• Zunahme von LDH und indirekter Bilirubinämie ;
• Negativer Coombs-Test (sowohl direkt als auch indirekt).

Kann auch vorhanden sein:

• Leukozytose mit unreifen Formen;
• Hoher Gehalt an Blutharnstoffstickstoff und Serumkreatinin;
• Reduzierter oder unbestreitbarer Haptoglobinspiegel.

Therapie

Thrombotische thrombozytopenische Purpura: Wie sind die Interventionschancen?

Gegenwärtig sind die zur Behandlung der akuten Episode der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura verfügbaren Behandlungen:

• Plasmaaustausch (PEX) : Transfusionsverfahren, bei dem das Plasma des Patienten durch Spenderplasma ersetzt wird, um anti-ADAMTS-Antikörper zu entfernen. 13. Der Plasmaaustausch wird täglich wiederholt, bis sich das Gerüst normalisiert hat. Die Plasmaaustausch-Therapie reduziert die Sterblichkeitsrate von TTP auf 20%.
• Direkte Infusion von gefrorenem Plasma, immer von Spendern abgeleitet.

Diese Verfahren können mit Behandlungen mit Corticosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln verbunden sein .

In einigen Fällen ist ein Eingriff in die Entfernung der Milz ( Splenektomie ) erforderlich, um die Produktion von Anti-ADAMTS-Autoantikörpern 13 zu stören.

Rechtzeitige und wirksame Behandlungen können die Sterblichkeit erheblich senken. Tägliche Transfusionstherapie und medikamentöse Immunsuppression induzieren eine Remission der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura, aber die möglichen Komplikationen im Zusammenhang mit Mikrothrombose bleiben hoch.