Beruhigungsmittel Hypnotika: Schlafmittel

Schlafmittel

Hypnotische Beruhigungsmittel - im Allgemeinen als " Schlafmittel " bezeichnet - werden zur Behandlung von Schlaflosigkeit eingesetzt. In der Tat sind diese Medikamente in der Lage, den Beginn und die Aufrechterhaltung des Schlafes zu fördern und zu erleichtern.

Im Allgemeinen sind die therapeutischen Wirkungen von hypnotischen Beruhigungsmitteln dosisabhängig, dh sie hängen von der Menge des verabreichten Arzneimittels ab.

Hypnotische Beruhigungsmittel lösen bei niedrigen Dosen eine Beruhigung aus, verursachen bei höheren Dosen eine Hypnose (dh Schlaf) und können - bei weiterer Erhöhung der Dosis - in der chirurgischen Anästhesie eingesetzt werden.

Hypnotische Beruhigungsmittel werden häufig mit anxiolytischen Arzneimitteln in Verbindung gebracht. Es ist jedoch nicht richtig, eine solche Zuordnung vorzunehmen; In der Tat haben viele hypnotische Beruhigungsmittel auch eine anxiolytische Aktivität, aber nicht alle Anxiolytika induzieren eine Beruhigung.

Hypnotische Beruhigungsmittel wurden und werden ausgiebig untersucht, da sie ständig nach sichereren, wirksameren Arzneimitteln mit weniger Nebenwirkungen suchen.

Das ideale Hypnotikum sollte bestimmte Eigenschaften besitzen. Diese Funktionen sind:

• Guter therapeutischer Index;
• Schnelligkeit der Absorption;
• Schnelle Einleitung des Schlafes;
• Schlafauslösung qualitativ und quantitativ ähnlich der physiologischen;
• Fehlen von Resteffekten beim Erwachen;
• Fehlen von aktiven Metaboliten, die aus dem Metabolismus des Arzneimittels stammen und Resteffekte verursachen könnten;
• Fehlen von Rebound-Schlaflosigkeit oder Rebound-Schlaflosigkeit, dh wenn die Behandlung mit dem Medikament unterbrochen wird, sollte keine Schlaflosigkeit (Rebound-Schlaflosigkeit oder Rebound-Schlaflosigkeit) auftreten. Dieser Effekt tritt insbesondere dann auf, wenn die Therapie abrupt abgebrochen wird. Es wird daher immer empfohlen, die Behandlung schrittweise abzubrechen.
• Keine physische und psychische Abhängigkeit;
• Keine Sucht;
• Keine Wechselwirkung mit Ethanol. Tatsächlich werden die beruhigenden Wirkungen vieler Hypnotika durch die gleichzeitige Einnahme von Alkohol stark erhöht. Diese Assoziation kann folglich zu einer Verschlechterung der durch die Arzneimittel selbst verursachten nachteiligen Wirkungen führen.
• Fehlen einer Atemdepression;
• Fehlen von Memory-Effekten.

In Wirklichkeit existiert die ideale Hypnose noch nicht, obwohl die Forschung auf diesem Gebiet viele Fortschritte gemacht hat.

Um zu verstehen, wie sich die Suche nach dem idealen Hypnotikum im Laufe der Zeit entwickelt hat, ist es auf jeden Fall nützlich, den Schlaf und die Faktoren zu kennen, die ihn beeinflussen.

Schlafphasen

Anfangs glaubte man, dass Schlaf nur ein passiver Prozess sei.

Mit der Entdeckung des Elektroenzephalogramms (EKG) Ende der 1920er Jahre war es möglich, die elektrische Aktivität des Gehirns im Schlaf zu untersuchen. Auf diese Weise wurde festgestellt, dass der Schlaf überhaupt kein passiver Prozess ist, sondern dass er sich aus dem Wechsel eines passiven Zustands und eines Zustands zusammensetzt, der durch eine schwache Gehirnaktivität gekennzeichnet ist.

Nach den zahlreichen durchgeführten Studien kamen wir zu der Definition von drei genau definierten Zuständen:

• Wachzustand ;
• Langsamer Wellenschlaf (Schlaf mit nicht schnellen Augenbewegungen, auch als NREM- oder Non-REM-Schlaf bekannt);
• Paradoxer Schlaf (Schlaf mit schnellen Augenbewegungen, auch REM- Schlafphase genannt).

Die NREM-Schlafphase ist weiter in vier Phasen unterteilt:

• Stadien 1 und 2, gekennzeichnet durch leichten Schlaf;
• Stufe 3 und 4, gekennzeichnet durch einen tieferen Schlaf.

REM-Schlaf hingegen ist die Phase, in der wir uns merken, ordnen und lernen.

Bei einem normalen Erwachsenen beginnt der Schlaf mit der NREM-Phase. Diese Phase dauert durchschnittlich etwa 70-90 Minuten. Nach dieser Zeit beginnt die REM-Phase, die ungefähr 15 bis 20 Minuten dauert. Am Ende der REM-Phase endet der erste Schlafzyklus, der in der Regel 90 bis 120 Minuten dauert. Danach folgen weitere Zyklen, in denen die REM-Phase auf Kosten des NREM allmählich zunimmt und so weiter bis zum Aufwachen.

Jeder Zustand oder Faktor, der zu Veränderungen dieses normalen Schlafzyklus führt, führt in den folgenden Nächten zu REM- oder NREM-Schlafkompensationsphänomenen.

Es gibt zahlreiche Faktoren, die den Schlaf beeinflussen können, die in verschiedenen Regionen des Gehirns wirken, obwohl - auch heute noch - die Rolle der einzelnen am Schlaf beteiligten Gehirnregionen nicht vollständig geklärt ist.

Zu verstehen, wie bestimmte Faktoren den Schlaf beeinflussen, ist nicht nur nützlich, um den Wirkungsmechanismus von Hypnotika zu verstehen, sondern auch, warum es Medikamente gibt, die nichts mit Hypnotika zu tun haben - mit sedierender Wirkung. Dazu gehören Neuroleptika, Antidepressiva, Antipsychotika und Antihistaminika.

Arten von Schlaflosigkeit

Schlaflosigkeit ist eine Schlafstörung, die sowohl Männer als auch Frauen betrifft. Es hat jedoch eine höhere Inzidenzrate bei Frauen.

Schlaflosigkeit kann als primäre Schlaflosigkeit (wenn die Ursache unbekannt ist) oder sekundäre Schlaflosigkeit (wenn sie auf andere Ursachen zurückzuführen ist, einschließlich Stress, Drogenkonsum, psychiatrische Störungen oder andere Krankheiten) definiert werden. Die häufigste ist sekundäre Schlaflosigkeit.

Schlaflosigkeit kann weiter nach ihrer Dauer klassifiziert werden:

• Vorübergehende Schlaflosigkeit, wenn sie weniger als drei Tage dauert;
• Kurzzeitige Schlaflosigkeit, deren Dauer zwischen drei Tagen und drei Wochen variiert;
• Langzeitschlafstörungen, deren Dauer drei Wochen überschreitet.

Um eine korrekte Diagnose von Schlaflosigkeit durchführen zu können, ist es daher erforderlich, die "Schlafdauer" und die Anzahl der Nächte, in denen sich die Schlaflosigkeit selbst manifestiert, zu bestimmen.

Faktoren, die den Schlaf beeinflussen

Unter den verschiedenen endogenen Faktoren, die den Schlaf beeinflussen, finden sich Neurotransmitter und neurohormonelle Modulatoren .

Im Folgenden werden die wichtigsten Exponenten dieser beiden Kategorien von körpereigenen Substanzen, die den Schlaf- und Wachzustand regulieren, kurz dargestellt.

Katecholamine

Es wurde angenommen, dass Katecholamine - insbesondere Noradrenalin und Dopamin - an Wachheit und REM-Schlaf beteiligt sind.

In dieser Hinsicht wurden zahlreiche Studien durchgeführt, die interessante Mechanismen ans Licht brachten, obwohl immer noch nicht vollständig klar ist, wie Katecholamine den Schlaf beeinflussen. In jedem Fall haben die Ergebnisse dieser Studien ergeben, dass:

• Einige & agr; ₁ -Norepinephrinrezeptoragonisten verringern den REM-Schlaf, während Antagonisten dieses Rezeptors ihn erhöhen;
• Clonidin (ein Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck), ein α ₂ -Rezeptoragonist für Noradrenalin, ist an der Schlafinduktion beteiligt, kann jedoch die Stadien 3 und 4 des NREM-Schlafes hemmen.
• Der Wachzustand scheint durch die Aktivierung von D2-Rezeptoren für Dopamin aufrechterhalten zu werden, während eine Abnahme der Aktivität dieser Rezeptoren den Beginn des Schlafes begünstigt;
• D1-Dopaminrezeptoren sind an der Regulation des REM-Schlafes beteiligt, beeinflussen jedoch nicht dessen Einsetzen und Aufrechterhaltung.

Serotonin-

Zu Beginn wurde angenommen, dass Serotonin (5-HT) den Schlaf fördert und das Erwachen verhindert. In der Tat haben einige Studien gezeigt, dass dies nicht der Fall ist. Tatsächlich erhöhen die Serotonin-5-HT1-, 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoragonisten den Wachzustand und hemmen den Schlaf. Im Gegensatz dazu fördern 5-HT2-Rezeptorantagonisten eine Zunahme des NREM-Schlafes und eine Abnahme des REM-Schlafes.

Weiterhin wurde eine Theorie vorgeschlagen, nach der 5-HT1A-Rezeptoren und 5-HT2-Rezeptoren den Schlaf beeinflussen, da sie die Freisetzung bestimmter Modulatoren durch den Hypothalamus fördern.

Histamin

Histamin (H) scheint auch an Wachheit und REM-Schlaf beteiligt zu sein.

Insbesondere erhöhen die Histamin-H1-Rezeptor-Agonisten und die H3-Rezeptor-Antagonisten den Wachzustand. Umgekehrt verringern H1-Rezeptorantagonisten und H3-Rezeptoragonisten die Wachsamkeit.

H2-Rezeptoren scheinen auch an der Schlafregulation beteiligt zu sein.

Acetylcholin

Das cholinerge System ist am Wachzustand und an der Induktion des REM-Schlafes beteiligt.

An Tieren durchgeführte Studien haben gezeigt, dass cholinerge Agonisten und Acetylcholinesterase-Hemmer (ein Enzym, das für den Metabolismus von Acetylcholin verantwortlich ist) den REM-Schlaf induzieren können, indem sie zuerst den NREM-Schlaf durchlaufen.

Die Verabreichung von cholinergen Antagonisten behindert andererseits den Übergang vom NREM-Schlaf zum REM-Schlaf.

Adenosine

Einige Studien haben gezeigt, dass Adenosin im Schlaf-Wach-Zyklus von Säugetieren als Neurotransmitter fungieren kann. In der Tat wird durch die Stimulierung der Adenosin-A1-Rezeptoren eine hypnotische Wirkung mit einer Zunahme sowohl des NREM- als auch des REM-Schlafes induziert.

Diese Theorie wird durch die Tatsache gestützt, dass Methylxanthine (wie Koffein und Theophyllin) in der Lage sind, die Rezeptoren für Adenosin auf zentraler Ebene zu blockieren, wodurch das Einsetzen des Schlafes behindert und der Wachzustand erhöht wird.

Γ-Aminobuttersäure (GABA)

Γ-Aminobuttersäure ist der hauptsächliche hemmende Neurotransmitter des Gehirns. GABA übt seine biologischen Funktionen aus, indem es an seine spezifischen Rezeptoren GABA-A, GABA-B und GABA-C bindet.

Fast alle derzeit verwendeten hypnotischen Beruhigungsmittel sind GABA-A-Rezeptoragonisten und aktivieren als solche den Rezeptor, indem sie die Kaskade von durch GABA selbst induzierten inhibitorischen Signalen fördern.

Wachstumshormon und Prolaktin

Wachstumshormon (GH) und Prolaktin (PRL) scheinen die am stärksten an der Schlafregulation beteiligten Hormone zu sein.

Bei normalen erwachsenen Personen wird der GH-Spiegel niedrig gehalten. In der NREM-Schlafphase wird dieses Hormon jedoch vermehrt ausgeschüttet. Es scheint eine Korrelation zwischen der Menge des ausgeschiedenen GH und der Dauer des NREM-Schlafes zu bestehen.

Diese Theorie findet Unterstützung in einigen Studien, die an älteren Menschen in gesundem Zustand durchgeführt wurden. Tatsächlich wurde bei diesen Personen eine Verringerung der GH-Sekretion parallel zur Verringerung des NREM-Schlafes beobachtet. Diese Tatsache könnte auch die Schlafminderung erklären, die häufig bei älteren Menschen beobachtet wird.

Was Prolaktin betrifft, scheint es jedoch, dass das Einsetzen des Schlafes seine Sekretion stimuliert. In der Tat scheint es eine wechselseitige Beziehung zwischen der Sekretion von PRL und dem Einsetzen des REM-Schlafs oder dem Einsetzen des nächtlichen Erwachens zu geben.

Melatonin

Melatonin beeinflusst den Tagesrhythmus und den Schlafzyklus. Es wird von der Zirbeldrüse (oder Epiphyse) synthetisiert und im Schlaf ausgeschieden. Die normale Plasmakonzentration von Melatonin im Schlaf beträgt 100-200 pg / ml.

Es sind drei Arten von Melatoninrezeptoren bekannt, MT1, MT2 und MT3.

Der MT1-Rezeptor ist an der Schlafinduktion beteiligt, während der MT2-Rezeptor an der Regulation des zirkadianen Rhythmus beteiligt zu sein scheint.

Einteilung der hypnotischen Beruhigungsmittel

Es gibt verschiedene Arten von Medikamenten, die hypnotische Aktivität besitzen. Die Hauptklassen der hypnotischen Beruhigungsmittel, die zur Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet werden, sind nachstehend dargestellt.

Barbiturate

Barbiturate sind die ersten Arten von hypnotischen Beruhigungsmitteln.

Barbiturate üben eine depressive Wirkung auf der Ebene der Gehirnwirbelsäule aus und beeinträchtigen die neuronale Aktivität, die Aktivität der glatten Muskeln, der Skelettmuskeln und des Herzmuskels.

Die durch Barbiturate ausgelösten Wirkungen sind dosisabhängig. Tatsächlich können Barbiturate je nach Art, Menge und Verabreichungsweg als hypnotische Beruhigungsmittel, als Antikonvulsiva oder als Anästhetika eingesetzt werden.

Barbiturate üben ihre Wirkung aus, indem sie die Übertragung von GABA erhöhen. Insbesondere binden Barbiturate an die Picrotossin-Stelle, die auf dem GABA-A-Rezeptor vorhanden ist.

Picrotoxin ist ein Phytotoxin, das aus der Kletterpflanze Anamirta cocculus gewonnen wird.

Dieses Toxin hat konvulsive Eigenschaften und übt eine aufregende Wirkung auf das Zentrum des Atems und auf das vasomotorische Zentrum des Gehirns aus. Eine der therapeutischen Anwendungen von Picrotoxin ist genau die Behandlung einer akuten Barbituratvergiftung.

Barbiturate werden jedoch aufgrund ihres engen therapeutischen Index und der übermäßigen Depression, die sie auf das Zentralnervensystem ausüben, selten als hypnotische Beruhigungsmittel verwendet. Darüber hinaus verändern diese Medikamente den Zuckertransport und sind starke Induktoren von Leberenzymen. Dies macht sie zur Ursache für mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Barbiturate physische und psychische Abhängigkeit und Toleranz hervorrufen.

Aus den oben genannten Gründen werden Barbiturate eher als Anästhetika und Antiepileptika eingesetzt (wie beispielsweise Phenobarbital, das als Antikonvulsivum eingesetzt wird).

Benzodiazepine

Benzodiazepine sind Arzneimittel mit hypnotischen, beruhigenden, anxiolytischen, krampflösenden, muskelrelaxierenden und anästhetischen Eigenschaften.

Benzodiazepine - wie Barbiturate - wirken auch, indem sie die GABAerge Übertragung erhöhen. Am GABA-A-Rezeptor befindet sich eine spezifische Benzodiazepin-Bindungsstelle (BZR), an die sie binden. Sobald die Bindung hergestellt ist, wird der Rezeptor aktiviert und es kommt zu einem Anstieg der GABA-induzierten inhibitorischen Signale.

Benzodiazepine erhöhen den Gesamtschlaf und die Phasen 3 und 4 des NREM-Schlafes. Sie üben jedoch eine leichte Unterdrückung auf die REM-Phase aus.

Benzodiazepine können nach ihrer Plasma-Halbwertszeit klassifiziert werden:

• Kurze oder sehr kurze Halbwertszeit (2-6 Stunden), diese Kategorie umfasst Triazolam und Midazolam;
• Zwischenhalbwertszeit (6-24 Stunden), diese Kategorie umfasst Oxazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Alprazolam und Temazepam;
• Lange Halbwertszeit (1-4 Tage), umfasst diese Kategorie Chlordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Clonazepam, Prazepam und Bromazepam.

Es sollte jedoch beachtet werden, dass sogar Benzodiazepine physische Abhängigkeit, psychische Abhängigkeit und Toleranz hervorrufen können. Im Vergleich zu Barbituraten haben sie jedoch einen weniger eingeschränkten therapeutischen Index.

Z Drogen oder Z Drogen

Diese Arzneimittel sind GABA-A-Rezeptoragonisten und besitzen eine Nicht-Benzodiazepin-Struktur. Ihr Wirkungsmechanismus ähnelt jedoch dem von Benzodiazepinen, weshalb sie manchmal als benzodiazepinähnliche Arzneimittel bezeichnet werden.

Die Wirkstoffe dieser Kategorie haben völlig unterschiedliche chemische Strukturen; Was sie verbindet, ist die Tatsache, dass ihre Namen alle mit dem Buchstaben Z beginnen (daher der Name Z Drogen). Diese Medikamente sind:

• Zolpidem, aus chemischer Sicht ist dieses Medikament ein Imidazopyridin;
• Zaleplon ist aus chemischer Sicht ein Pyrazolopyrimidin;
• Zopiclon ist aus chemischer Sicht ein Cyclopyrrolon. Ursprünglich wurde Zopiclon als ein Racem vermarktet, aber da die sedierende Aktivität nur durch das S-Enantiomer gegeben ist, wird in den Vereinigten Staaten nur das reine Enantiomer mit dem Namen Eszopiclon vermarktet.

Diese Medikamente haben - obwohl sie den gleichen Wirkungsmechanismus haben - ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil, eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit, ein unterschiedliches Verteilungsvolumen und eine unterschiedliche Halbwertszeit.

Im Vergleich zu Benzodiazepinen scheinen Z-Medikamente eine geringere Abhängigkeitsfähigkeit und ein geringeres Missbrauchspotential zu haben.

Melatonin MT1 Rezeptoragonisten

Wie oben erwähnt, ist der Melatonin-MT1-Rezeptor an der Schlafinduktion beteiligt.

Nach umfangreichen Untersuchungen wurden Modifikationen an der chemischen Struktur von Melatonin vorgenommen, bis Ramelteon erhalten wurde. Diese Verbindung ist ein wirksamer und selektiver Agonist des Melatonin-MT1-Rezeptors und kann die für das Einschlafen erforderliche Zeit verkürzen. Ramelteon hat jedoch eine kurze Plasma-Halbwertszeit, weshalb es nicht so wirksam ist, um den Schlaf aufrechtzuerhalten.

Im Vergleich zu den GABA-A-Rezeptoragonisten beeinträchtigt Ramelteon jedoch nicht die kognitiven Funktionen, das Gedächtnis oder die Konzentrationsfähigkeit bei den üblicherweise verwendeten Dosen. Darüber hinaus scheint es nicht anfällig für Missbrauch zu sein.

Melatonin

Obwohl Melatonin eine körpereigene Substanz ist, die von der Zirbeldrüse produziert wird, gibt es pharmazeutische Präparate, die es enthalten. Es wird hauptsächlich als Schlafmittel vermarktet.

Chloralhydrat

Diese Verbindung wurde in den 1950er und 1960er Jahren als hypnotisches Beruhigungsmittel eingeführt, da sie in der Lage war, schnell Schlaf zu induzieren und selbst bei seiner Aufrechterhaltung ziemlich wirksam war.

Der Mechanismus von Chloral ist dem von Barbituraten ähnlich. Der Schlaf tritt eine Stunde nach Einnahme des Arzneimittels auf und kann 4-8 Stunden dauern. Chloral wird jedoch aufgrund seiner Fähigkeit, Abhängigkeit zu induzieren, seiner Fähigkeit, die kognitive Aktivität zu senken, und aufgrund seiner potenziell tödlichen Toxizität nicht mehr bei der Behandlung von Schlaflosigkeit verwendet.

Pflanzliche Präparate gegen Schlaflosigkeit

Zahlreiche pflanzliche Präparate wurden zur Behandlung von Schlafstörungen untersucht und werden immer noch verwendet.

Unter den verschiedenen Pflanzen, die beruhigende Eigenschaften haben, erwähnen wir Baldrian, Lavendel, Kamille, Zitronenmelisse und Passionsblume.

Besonderes Augenmerk wurde auf das Studium der Baldrian gelegt. In einigen Studien wurde festgestellt, dass eine Dosis von 450 mg wässrigem Baldrianextrakt die geeignete Menge an Präparat ist, um den Schlaf zu induzieren. Wenn Baldrian während der Nacht eingenommen wird, scheinen die kognitiven und motorischen Fähigkeiten beim Erwachen nicht beeinträchtigt zu sein.

Bei hohen Dosen Baldrian können jedoch Herzstörungen und Depressionen des Zentralnervensystems auftreten.