Allgemeinheit
Alkylierungsmittel sind eine Klasse von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs. Diese Moleküle wirken durch Interkalation (dh Insertion) der Alkylgruppen zwischen den beiden Strängen, aus denen die Doppelhelix der DNA besteht.
In gesunden Zellen gibt es Abwehrmechanismen, um die Schäden zu reparieren, die an der DNA auftreten können. In Tumorzellen hingegen sind diese Mechanismen weitaus weniger wirksam, weshalb die erkrankten Zellen besonders empfindlich auf Schäden durch Alkylierungsmittel reagieren. Diese Verbindungen zeigen jedoch auch gegenüber gesunden Zellen eine gewisse Toxizität, insbesondere auf der Ebene derjenigen Gewebe, die durch einen schnellen Zellumsatz gekennzeichnet sind, wie dies beispielsweise in den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, im Knochenmark oder auf Leder der Fall ist Haar.
DNA besteht aus zwei Strängen, die zu einer Doppelhelix verbunden sind.
DNA besteht aus vielen Monomeren, sogenannten Nukleotiden. Es gibt 4 Arten von Nukleotiden: Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die sich mit exklusiven Paaren von AT (Adenin-Thymin) und CG (Cytosin-Guanin) verbinden, die durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten werden .
Die Sequenz der Basen entlang des DNA-Moleküls trägt die genetische Information.
Alkylierungsmittel sind dosisabhängig, dh die Menge der absterbenden Krebszellen ist direkt proportional zur Menge des verwendeten Arzneimittels.
Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln und / oder anderen therapeutischen Strategien verabreicht werden.
Kürzlich wurde entdeckt, dass Hyperthermie in Kombination mit einer Therapie mit Alkylierungsmitteln seine Wirkungen verstärken kann.
Geschichte
Vor ihrer Verwendung als antineoplastische Chemotherapeutika waren Alkylierungsmittel besser als " Schwefelsenf " bekannt. Die Schwefelsenfe sind blasende Gase (dh sie verursachen Blasen auf der Haut), die während des Ersten Weltkriegs als chemische Waffen eingesetzt wurden.
Zwei Pharmakologen - Louis Goodman und Alfred Gilman - begannen 1942 auf Ersuchen des Verteidigungsministeriums der Vereinigten Staaten, diese Verbindungen zu untersuchen. Die beiden Pharmakologen stellten fest, dass Schwefelsenf Substanzen waren, die zu flüchtig waren, um in Laborstudien verwendet zu werden, und ersetzten daher das Schwefelatom (S) von Schwefelsenf durch ein Stickstoffatom (N). Auf diese Weise wurden stickstoffhaltige Senfkörner erhalten, die sich durch geringere Flüchtigkeit und größere Stabilität auszeichnen.
Stickstoffhaltiger Senf war das erste Alkylierungsmittel, das auf eine mögliche Verwendung bei der Behandlung von Tumoren untersucht wurde.
Arten von Alkylierungsmitteln
Die bei der Krebsbehandlung verwendeten Alkylierungsmittel können in drei Kategorien eingeteilt werden, je nachdem, wie sie ihre Wirkung entfalten.
Klassische Alkylierungsmittel
Die klassischen Alkylierungsmittel sind als solche definiert, weil sie in ihrer Struktur echte Alkylierungsgruppen aufweisen, die in den Doppel-DNA-Strang eingefügt sind. Die alkylierende Gruppe ist an ein Stickstoffatom gebunden, das in der Guaninstruktur vorhanden ist (eines der vier Nukleotide, aus denen die DNA besteht).
Diese Kategorie umfasst:
- Stickstoffsenf, darunter Mecloretamin, Melphalan, Chlorambucil, Estramustin, Cyclophosphamid, Ifosfamid und Uramustin .
- Nitrosoharnstoffe, einschließlich Carmustin, Lomustin und Streptozocin .
- Die Alkylsulfonate, unter denen wir das Busulfan finden .
- Aziridine, zu denen wir die Thiotepa ( oder tio-TEPA ) und ihre Derivate zählen. Diese Arzneimittel werden üblicherweise als klassische Alkylierungsmittel angesehen, können jedoch manchmal als unkonventionelle Alkylierungsmittel angesehen werden.
Verbindungen, die als Alkylierungsmittel wirken
Diese Verbindungen interkalieren keine echte Alkylgruppe im Doppelstrang der DNA, binden jedoch auf die gleiche Weise an diese wie die klassischen Alkylierungsmittel.
Die Platinorgankomplexe gehören zu dieser Kategorie. Unter diesen finden wir Cisplatin, Carboplatin, Oxalylplatin und Satraplatin .
Unkonventionelle Alkylierungsmittel
Diese Mittel interkalieren eine Alkylgruppe innerhalb der Doppelhelix der DNA, aber im Gegensatz zu den klassischen Alkylierungsmitteln ist die Gruppe an ein in der Guaninstruktur vorhandenes Sauerstoffatom gebunden. Diese Kategorie umfasst Procarbazin und Triazine (einschließlich Decarbazin, Mitozolomid und Temozolomid ).
Anwendungen
Alkylierungsmittel werden in großem Umfang bei der Behandlung zahlreicher Tumoren verwendet, einschließlich Leukämien, Lymphomen, Karzinomen und Sarkomen. Einige Arten von Alkylierungsmitteln scheinen für bestimmte Tumore selektiv zu sein. Hier einige Beispiele:
- Nitrosoharnstoffe werden hauptsächlich zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt;
- Melphalan wird bei multiplem Myelom angewendet;
- Alkylsulfonate werden zur Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie verwendet;
- Thiotepa wird zur Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs sowie bei papillärem Blasenkarzinom angewendet.
