Β-Sekretasehemmer
Wie oben beschrieben (siehe vorhergehender Artikel), wird der proteolytische Abbau des Aβ-Vorläuferproteins (APP) durch die β-Sekretase vermittelt, die an der ersten Passage des amyloidogenen Weges beteiligt ist (später sahen wir, dass γ-Sekrete intervenieren). Daher stellt β-Sekretase auch ein potentielles therapeutisches Ziel dar. Gegenwärtig werden zwei Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2, Roglitazon und Pioglitazon, auf leichte bis mittelschwere Alzheimer-Krankheit untersucht, obwohl klinische Studien noch keine vorteilhaften Wirkungen gezeigt haben. Insbesondere ist Rosiglitazon, besser bekannt als Avandia ®, ein orales hypoglykämisches Mittel, das den PPAR-γ-Rezeptor (Peroxisom-proliferierter aktivierter Rezeptor-γ) stimuliert. Bei der Alzheimer-Krankheit kann Avandia eine Verringerung des Aβ42-Spiegels fördern (eines der Fragmente, die durch den im Kapitel über die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit erwähnten proteolytischen Schnitt von APP gebildet werden). In einer kleinen Studie an Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit zeigten Patienten, die Avandia erhielten, nach 4 bis 6 Monaten Behandlung eine höhere kognitive Leistung als die Placebogruppe. Es sollte beachtet werden, dass Typ-2-Diabetes mellitus, Insulinstoffwechsel und Alzheimer-Krankheit in mehrfacher Hinsicht zusammenhängen. Tatsächlich haben epidemiologische Studien gezeigt, dass bei Personen mit Typ-2-Diabetes mellitus ein erhöhtes Risiko besteht, an Alzheimer zu erkranken Rosiglitazon ist gut verträglich, und die Häufigkeit von Nebenwirkungen in den Behandlungsgruppen unterschied sich nicht von denen in den Placebogruppen. Unter den bedeutendsten Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Rosiglitazon verbunden sind, wurde über Ödeme berichtet. Rosiglitazon ist jedoch ein Medikament, dessen Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System untersucht werden. Aus diesem Grund hat die AIFA (Italian Medicines Agency) nach einer Überprüfung durch die EMA (European Medicines Agency) den Verkauf aller rosiglitazonhaltigen Spezialitäten in Italien verboten. In den USA bleibt es jedoch auf dem Markt, unterliegt aber erheblichen Einschränkungen. Ein weiterer Agonist von PPAR-γ, Pioglitazon, besser bekannt unter dem Handelsnamen Actos ®, wird derzeit als potenzielles Medikament gegen Alzheimer getestet. Pioglitazon hat im Vergleich zu Rosiglitazon weniger schädliche Wirkungen auf das Herz-Kreislauf-System. Dieses Medikament scheint jedoch mit Blasenkrebs in Zusammenhang zu stehen. Aus diesem Grund wurde es in einigen Ländern, einschließlich Frankreich, aus dem Verkehr gezogen, während seine Anwendung in anderen Ländern Beschränkungen hinsichtlich der Verschreibung und Anwendung unterliegt.
Alpha-Sekretase-Stimulatoren
Bevor einige Medikamente beschrieben werden, die als Stimulator von α-Sekretasen wirken, ist zu erwähnen, dass die α-Sekretase Teil des alternativen Stoffwechselwegs von APP (Amyloid Precursor Protein) ist, der als nicht-amyloidogener Weg bezeichnet wird. Auf diese Weise wird das APP durch die alpha-Sekretase abgebaut, was anschließend zur Bildung eines löslichen N-terminalen Fragments und eines C-terminalen Transmembranfragments führt. Letztere wird anschließend durch die γ-Sekretase in zwei weiteren nichttoxischen Fragmenten abgebaut.
Es wurde gezeigt, dass zwei Proteine, ADAM 10 und ADAM 17, die zur Metalloproteinase- und Disintegrinfamilie gehören, für die α-Sekretaseaktivität verantwortlich sind. Die Stimulierung der α-Sekretase und die damit verbundene Förderung des nicht-amyloidogenen APP-Weges stellt somit eine weitere mögliche therapeutische Strategie dar, die gegenwärtig auf der Verwendung der zuvor beschriebenen Muskarinrezeptoragonisten des Typs M1 basiert. Es wurde gezeigt, dass Etazolat ein Medikament ist, das die α-Sekretase stimulieren kann. Es wirkt als Modulator des γ-Aminobuttersäurerezeptors (GABA).
Es ist bekannt, dass mit dem Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit der proteolytische Schnitt, der durch die Alpha-Sekretase auf der Ebene des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) auftritt, beträchtlich verringert wird, was zu einer Erhöhung des kognitiven Schadens führt. Diese Spaltung von APP erfolgt innerhalb des Aβ-Segments, wodurch die Bildung von amyloidogenen Fragmenten verhindert wird und stattdessen sAPPα gebildet wird, ein lösliches Fragment, das neurotroph und prokognitiv ist. In einigen Studien wurde beobachtet, dass niedrige Etazolatkonzentrationen die Bildung von sAPPα in Neuronen von Tiermodellen stimulieren, was zeigt, dass Etazolat auch ein neuroprotektives Arzneimittel ist.
Entzündungshemmende Mittel
NSAIDs (nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente). Es wurde beobachtet, dass NSAIDs eine potenzielle Hemmwirkung auf die Produktion toxischer Aβ-Fragmente haben, aber sie können auch den entzündlichen Prozessen entgegenwirken, die der Alzheimer-Krankheit inhärent sind, wie Komplementaktivierung, Chemokinexpression, Zytokinproduktion und von Stickoxid. Daher können NSAR auch eine Schutzwirkung gegen die Alzheimer-Krankheit ausüben, indem sie sowohl die Produktion des (toxischen) Aβ42-Fragments reduzieren als auch die entzündungsfördernden Mechanismen hemmen, die auch die Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia beinhalten. In einigen Beobachtungsstudien wurde festgestellt, dass Personen, die NSAIDs einnahmen, ein reduziertes Alzheimer-Risiko zeigten, obwohl dies mit der Dauer der Therapie zusammenhängt und darüber nachdachte, in welchem Lebensabschnitt sie eingenommen wurden. Unter den NSAIDs, die zur Primärprävention der Alzheimer-Krankheit untersucht wurden, befinden sich Naproxen und Celecoxib . Diese beiden Medikamente führten jedoch bei älteren Patienten nicht zu kognitiven Verbesserungen. Darüber hinaus wurde auch gezeigt, dass die Anwendung von Celecoxib das kardiovaskuläre Risiko erhöhte, so dass die Anwendung in den frühen Stadien unterbrochen wurde. Ibuprofen wurde auch zur Vorbeugung von Alzheimer getestet, seine Anwendung zeigte jedoch keine signifikante Verbesserung der kognitiven Leistung.
Verbindungen, die auf das Tau-Protein einwirken
Das Tau-Protein ist für die Bildung von neurofibrillären Verwicklungen verantwortlich, die zusammen mit der Anhäufung von β-Amyloid-Plaques pathognomische Merkmale der Alzheimer-Krankheit sind. Unter normalen Bedingungen ist Tau Teil des neuronalen Zytoskeletts. Eine abnormale und übermäßige Phosphorylierung dieses Proteins begünstigt seine Aggregation in gepaarten Doppelhelixsträngen, die sich auf intrazellulärer Ebene anhäufen und neurofibrilläre Verwicklungen bilden. Letztere fördern die Degeneration des Zytoskeletts und den neuronalen Tod. Gegenwärtig umfassen die potentiellen Verbindungen, die gegen die Akkumulation von hyperphosphoryliertem Tau-Protein wirken, Kinaseinhibitoren, die die Phosphorylierung fördern. Diese Kinasen umfassen GSK-3 (Glykogensynthase-Kynase-3) und CDK-5 (Cyclin-abhängige Kinase-5). Bisher wurden jedoch nur wenige Substanzen dieser Verbindungsklasse am Menschen getestet. Unter den Molekülen, die GSK-3 hemmen können, befindet sich beispielsweise Lithiumhydrochlorid, das für einige psychische Störungen verwendet wird. In Bezug auf die Alzheimer-Krankheit wurde beobachtet, dass die chronische Verabreichung von Lithium eine Verringerung der Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins induziert und auch zu einer Verbesserung der kognitiven Leistung führt.
Valproinsäure, ein weiteres Medikament, war ebenfalls in der Lage, GSK-3 zu hemmen. Im Allgemeinen wird Valproinsäure bei der Behandlung von Epilepsie verwendet, aber kürzlich hat eine Gruppe englischer Wissenschaftler die Hypothese aufgestellt, dass diese Verbindung in der Lage ist, die Anfangsstadien der Alzheimer-Krankheit umzukehren. Nach einer Reihe von Experimenten an Tiermodellen, die zeigten, wie die Verabreichung von Valproinsäure das Gedächtnis verbesserte und zu einer Verringerung der Plaquebildung führte, hat die wissenschaftliche Gemeinschaft auch begonnen, Experimente an Personen durchzuführen, die an Alzheimer leiden.
Eine andere interessante Verbindung scheint Methylenblau zu sein, eine in der Laborpraxis wohlbekannte Verbindung, da sie im Allgemeinen als Zell- und Gewebefarbstoff verwendet wird. In der medizinischen Praxis ist seine Verwendung andererseits mit Mundgeschwüren und Blasenentzündungen verbunden, während es in der Küche als Farbstoff verwendet wird. Es wurde beobachtet, dass die orale Verabreichung von Methylenblau, bekannt unter dem Handelsnamen Rember ®, die Verschlechterung des Gedächtnisses bei Personen mit Alzheimer-Krankheit verlangsamte.
Methylenblau scheint daher Anti-Tau-Eigenschaften zu haben, die die Bildung von neurofibrillären Verwicklungen verhindern, die durch eine abnormale Phosphorylierung des Tau-Proteins verursacht werden, und bei Verabreichung an Personen, die an Alzheimer leiden, eine Stabilisierung der neuronalen Degeneration induzieren.
