Amyloidose

Allgemeinheit

Amyloidose ist der Begriff, der zur Definition einer Gruppe von Krankheiten verwendet wird, die durch die Anhäufung eines fibrillären Proteinmaterials, das als Amyloid definiert ist, häufig im extrazellulären Bereich gekennzeichnet ist. Unlösliche Amyloidfibrillen bilden in vielen Organen besonders stabile Ablagerungen.

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Die Symptome und die Schwere der Erkrankung hängen von dem Organ ab, das hauptsächlich von der Ansammlung von Amyloid und der Art der Amyloidose betroffen ist. Die meisten Fälle sind jedoch systembedingt. Mit anderen Worten, fibrilläre Ablagerungen sind weit verbreitet und können möglicherweise die Funktion vieler Gewebe und Organe des Körpers beeinträchtigen. Die Diagnose wird durch eine Biopsie definiert, bei der eine kleine Gewebeprobe unter einem Mikroskop untersucht wird. Mögliche ätiologische Faktoren variieren je nach Variante der Amyloidose. Die verfügbaren Behandlungen helfen, die Symptome zu lindern und die Produktion von Amyloid zu begrenzen.

Eigenschaften von Amyloidablagerungen

Amyloidose rührt von Störungen der Sekundärstruktur von Proteinen her (mit einer β-gefalteten Blättchenkonfiguration). Unter normalen Bedingungen werden die Proteine ​​in einer linearen Reihe von Aminosäuren synthetisiert, die durch Faltung eine spezifische räumliche Konformation annehmen (Proteinfaltung). Aufgrund seiner Struktur und damit der korrekten Proteinfaltung kann das Protein die physiologischen Funktionen erfüllen, für die es verantwortlich ist. Die Amyloid-Proteine ​​stammen von einem Vorläufer, der von den Zellen falsch verarbeitet wurde (aufgrund der "Fehlfaltung"). Die fibrillenbildenden Proteine ​​sind nach Größe, Aminosäuresequenz und nativer Struktur diversifiziert, werden jedoch zu unlöslichen Aggregaten, die in Struktur und Eigenschaften ähnlich sind. Die Fibrillenvorläufer werden durch primäre Moleküle (zum Beispiel: leichte Immunglobulinkette, β2-Mikroglobulin, Apolipoprotein A1 usw.) oder durch Produkte dargestellt, die eine Veränderung der Aminosäuresequenz widerspiegeln. Die aberrante Sekundärstruktur prädisponiert zur Bildung von Fibrillen, die sich lokal in Geweben und Organen ablagern und zu einer Beeinträchtigung ihrer normalen physiologischen Funktion führen können. Es wurden mehr als 20 verschiedene Proteinvorläufer identifiziert, die eine Amyloid-Konformation annehmen können, weshalb es viele verschiedene Arten von Amyloidose gibt.

Anhand der Lage der Amyloidablagerungen kann die Krankheit unterschieden werden in:

• Lokalisierte Form: Beschränkt auf ein bestimmtes Organ oder Gewebe (Herz, Nieren, Magen-Darm-Trakt, Nervensystem und Dermis) und ist in der Regel weniger schwerwiegend als systemische (diffuse) Formen. Zum Beispiel kann Amyloidose nur die Haut befallen, was zu Depigmentierung und / oder Juckreiz führt. Eine bestimmte Art von Amyloidprotein wurde auch im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Krankheit gefunden. Eine lokalisierte Amyloidose ist typisch für die Seneszenz und für Patienten mit Typ-2-Diabetes (bei denen sich Protein in der Bauchspeicheldrüse ansammelt).
• Systemische Form: Amyloidablagerungen sind in verschiedenen Organen vorhanden und erkennen im Allgemeinen den neoplastischen, entzündlichen, genetischen oder iatrogenen Ursprung. Die systemische Amyloidose ist häufig sehr schwerwiegend: Sie schädigt häufig das Herz, die Nieren, den Darm und die Nerven und führt zu einem fortschreitenden Organversagen.

Einstufung

Es gibt viele Formen der Amyloidose, die nach der Art der Proteine ​​klassifiziert sind, aus denen sich fibrilläre Ablagerungen zusammensetzen.

Die häufigsten Varianten sind:

1. Primäre Amyloidose (auch Leichtketten-Amyloidose, AL genannt);
2. Sekundäre Amyloidose (auch als erworbene Amyloidose bezeichnet, AA);
3. Erbliche Amyloidose;
4. Mit dem Altern verbundene Amyloidose (oder senile systemische Amyloidose).

AL Amyloidose

Siehe auch: Amyloidose-Symptome

Die häufigste Form der systemischen Amyloidose ist die primäre (AL). AL-Amyloidose wird durch die Anhäufung von Fibrillen verursacht, die leichte Ketten von Immunglobulinen enthalten, die aus monoklonalen Plasmazellen stammen. Die Krankheit ist häufig eine Folge monoklonaler Gammopathien und kann mit multiplem Myelom oder anderen lymphoproliferativen Störungen der B-Kette einhergehen.

Bei der AL-Amyloidose können sich viele Jahre vor dem klinischen Auftreten fibrilläre Ablagerungen allmählich auf der Ebene der Organe ablagern. Die Symptome sind unterschiedlich und hängen neben den allgemeinen Erscheinungsformen (Müdigkeit, Ödeme und Gewichtsverlust) vom hauptsächlich betroffenen Organ und von der Größe der Amyloidablagerungen ab. Wenn sich diese beispielsweise in den Nieren ablagern, können sie ein chronisches Nierenversagen verursachen. Wenn sie sich im Herzen befinden, können sie die Fähigkeit beeinträchtigen, den gesamten Körper mit angemessenem Blut zu versorgen. Das Amyloid ist typischerweise in der Niere, im Herzen, in der Leber, im peripheren Nervensystem und im autonomen Nervensystem lokalisiert. Andere betroffene Bereiche sind: Lunge, Haut, Zunge, Schilddrüse, Darm und Blutgefäße.

AL-Amyloidose kann möglicherweise die folgenden Symptome verursachen:

• Schwäche und signifikanter Gewichtsverlust;
• Flüssigkeitsretention mit Ödemen (infolge von Herzinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom);
• Schwindel;
• Kurzatmigkeit;
• Taubheitsgefühl oder ein Kribbeln in Händen und Füßen;
• Karpaltunnelsyndrom (Störung der N. medianus-Funktion);
• Hautveränderungen: Petechien und Ekchymosen;
• Lila um die Augen;
• Makroglossie (Volumenwachstum der Zunge).

Sekundäre, senile und erbliche Amyloidose

Die selteneren Formen der systemischen Amyloidose werden im Folgenden kurz beschrieben:

• Sekundäre Amyloidose (AA) : Sie wird auch als erworbene Amyloidose bezeichnet und kann sich als Komplikation verschiedener Krankheiten entwickeln, die eine anhaltende entzündliche Erkrankung verursachen (wie Tuberkulose, rheumatoide Arthritis, Lepra und familiäres Mittelmeerfieber) sowie bestimmte Krebsarten (Beispiel: Zellkarzinom) Niere). In diesen Prozessen stimuliert die Intervention von entzündungsfördernden Zytokinen (IL-1, IL-6 und TNF) die Leberproduktion von Serumamyloid A (SAA). SAA kann in hohen Konzentrationen im Serum von Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Chron und in erblichen Formen von periodischem Fieber gefunden werden, zumindest bis die Entzündungsphase dieser chronischen Zustände abgeschwächt ist. Typische Orte der Amyloidakkumulation sind Milz, Leber, Nieren, Nebennieren und Lymphknoten. Die sekundäre Amyloidose weist in charakteristischer Weise eine Proteinurie und / oder Hepatosplenomegalie auf, um die Beteiligung dieser Organe aufzuzeigen. Durch die Behandlung der Grunderkrankung wird häufig eine Verschlechterung der Amyloidose verhindert.
• Senile systemische Amyloidose (Herz) : Amyloidose im Zusammenhang mit dem normalen Alterungsprozess tritt im Allgemeinen bei Patienten über 60 Jahren auf. Die Ablagerungen in dieser Form werden auf Herzebene abgelegt. Die Ursachen sind noch nicht bekannt und neue diagnostische Tests und Behandlungen sind derzeit in der Entwicklung.
• Erbliche Amyloidose : wurde in einigen Familien als Folge eines genetischen Defekts festgestellt. Diese Mutationen betreffen bestimmte Blutproteine ​​(wie das Transthyretin-Protein TTR) und können autosomal-dominant vererbt werden. Die hereditäre Amyloidose betrifft hauptsächlich das Nervensystem: Die Patienten entwickeln eine charakteristische symmetrische sensomotorische Neuropathie in ihren unteren Extremitäten. Andere Amyloidablagerungen können sich auf der Ebene des Herzens, der Blutgefäße und der Nieren befinden.

Mögliche Auswirkungen fibrillärer Ablagerungen bei der Amyloidose

Wer ist am stärksten gefährdet?

Personen mit folgendem Profil haben ein erhöhtes Risiko, Amyloidose zu entwickeln:

• Männliches Geschlecht: Amyloidose betrifft überwiegend männliche Probanden;
• Patienten über 60 Jahre;
• Störungen der Plasmazellen (Multiples Myelom, Lymphom, monoklonale Gammopathie oder Waldenström-Makroglobulinämie);
• Chronische infektiöse oder entzündliche Erkrankungen (wie rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, familiäres Mittelmeerfieber oder ankylosierende Spondylitis);
• Langzeitdialyse;
• Genetische Mutationen, die die Konformation von Proteinen beeinflussen.

Diagnose

Die Anreicherung großer Mengen Amyloid kann die normale Funktion vieler Organe beeinträchtigen. Die Diagnose von Amyloidose kann sehr schwierig sein, da die Symptome häufig generisch sind. Ärzte können jedoch Amyloidose vermuten, wenn:

• Mehrere Organe weisen ein Funktionsdefizit auf;
• Flüssigkeitsretention tritt mit nachfolgendem Ödem auf der Ebene der Gewebe auf;
• Insbesondere in der Haut kommt es zu unerklärlichen Blutungen (Ekchymose, Purpura etc.).

Um andere Zustände auszuschließen, kann der Arzt anfangen:

• Körperliche Untersuchung (um die klinischen Anzeichen einer Organbeteiligung festzustellen);
• Blut- und Urintests (um das betroffene fibrilläre Protein zu finden).

Die Diagnose kann durch Biopsie und mikroskopische Untersuchung der entnommenen und mit Kongorot gefärbten Probe endgültig bestätigt werden. Bei einigen Patienten, bei denen der Verdacht auf Amyloidose besteht, kann eine Biopsie am periombelikalen Fettpolster durchgeführt werden. Alternativ können Ärzte das gleiche Verfahren durchführen, indem sie eine Nieren-, Rektal- oder Hautprobe entnehmen. Nach der Diagnose kann der Arzt weitere regelmäßige Untersuchungen einplanen, um den Gehalt an verwandten Substanzen, die Größe und den Ort der Amyloidablagerungen, den Krankheitsverlauf und die Auswirkungen der Behandlung zu überprüfen.

Prognose und Therapie

Die Therapie muss an die verschiedenen Formen der Amyloidose angepasst werden, wobei die Grundbedingungen und die pathologischen Nebenbedingungen zu berücksichtigen sind. Leider sind therapeutische Protokolle zur Verringerung oder Kontrolle der Symptome und Komplikationen der Krankheit für die meisten Menschen nur mäßig erfolgreich. Es ist noch keine Behandlung gegen Amyloidablagerungen verfügbar, und die Therapie ist daher zur Unterdrückung der zugrunde liegenden Plasmazelldyskrasie mit unterstützenden Maßnahmen zur Unterstützung und möglicherweise Erhaltung der Organfunktion bestimmt.

Primäre Amyloidose, unabhängig davon, ob sie mit multiplem Myelom assoziiert ist oder nicht, weist eine schlechte Prognose auf und das Überleben beträgt ungefähr 2 bis 4 Jahre. Die meisten Menschen, die an beiden Krankheiten leiden, sterben innerhalb von 1-2 Jahren. Die häufigsten Todesursachen sind Herz-, Nieren- und Atemversagen, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt und Infektionen. Im Falle der primären Amyloidose besteht das Hauptziel darin, den pathologischen Klon zu erben. Zu diesem Zweck kann eine Chemotherapie in Betracht gezogen werden. Wie bei den klassischen Formen der monoklonalen Gammopathie werden Melphalan oder Cyclophosphamid (Chemotherapeutika, die auch zur Behandlung einiger Neoplasien eingesetzt werden) und Dexamethason, ein Corticosteroid, das wegen seiner entzündungshemmenden Wirkung eingesetzt wird, verabreicht. Die Kombination dieser Medikamente hemmt abnormale Knochenmarkszellen, so dass die Menge an Amyloid im Körper allmählich reduziert und Organschäden verhindert werden können. Die Forscher untersuchen derzeit andere Chemotherapien, die für die Behandlung von Amyloidose geeignet sind. Mehrere Arzneimittel zur Behandlung des multiplen Myeloms (Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid) wurden ebenfalls getestet, um ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Amyloidose zu bewerten.

In einigen Fällen kann eine Stammzelltransplantation eine therapeutische Option darstellen. Ausgewählte Patienten können wirksam mit einer hochdosierten intravenösen Verabreichung von Melphalan behandelt werden, gefolgt von einer Transfusion von peripheren Stammzellen, dh unreifen Blutzellen, die zuvor gesammelt wurden, um das erkrankte oder beschädigte Knochenmark (hämatopoetisches Gewebe) zu ersetzen.

Bei der sekundären Amyloidose (AA) verlangsamt oder kehrt die Behandlung der entzündlichen Grunderkrankung (Entzündungszustände, chronische Infektionen oder Karzinome) in der Regel den Krankheitsverlauf um. Die Prognose einer sekundären Amyloidose hängt davon ab, wie die zugrunde liegende Erkrankung behandelt wird, und das Überleben beträgt ungefähr 5 bis 10 Jahre.

Eine Organtransplantation (Niere, Herz usw.) kann das Überleben einer begrenzten Anzahl von Patienten mit Organversagen infolge von Amyloidose verlängern. Die Krankheit schreitet jedoch weiter voran und sogar das transplantierte Organ kann Amyloidablagerungen ansammeln (dies kann nach Möglichkeit durch Unterdrückung der Chemotherapie des Knochenmarks vermieden werden). Die Ausnahme ist die Lebertransplantation, die das Fortschreiten der erblichen Amyloidose einschränken kann (häufig wird das Protein, das diese Form der Amyloidose verursacht, in der Leber synthetisiert). Die Perspektive für die letztere Form variiert je nach Art der Genmutation und dem Grad des Fortschritts zum Zeitpunkt der Diagnose. Amyloidablagerungen in einem bestimmten Bereich des Körpers können manchmal chirurgisch entfernt werden.