Was ist aplastische Anämie?
Aplastische Anämie ist eine Knochenmarkerkrankung, die eine Panzytopenie verursacht, die eine Verringerung aller Blutzellen darstellt. Bei Vorliegen einer aplastischen Anämie kommt es daher zu einer gleichzeitigen Abnahme der Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), weißer Blutkörperchen (Leukopenie) und Thrombozyten (Thrombozytopenie). Diese Reduktion folgt der allgemeinen Abnahme der Anzahl hämatopoetischer Stammzellen und ihrer Fähigkeit, reife Blutelemente zu erzeugen.
Wir erkennen drei Hauptmechanismen, durch die das Knochenmark unzureichend wird:
- Ein intrinsischer Defekt der Zellen des Stammkompartiments;
- Immunvermittelte Hemmung der hämatopoetischen Proliferation und Differenzierung;
- Schädigung der Knochenmarkmikroumgebung infolge von Immunerkrankungen oder -infektionen oder Exposition gegenüber bestimmten physikalischen oder chemischen Stoffen
Die Behandlung basiert auf dem Grad der Zytopenie und kann in primäre und unterstützende unterteilt werden. Eine unterstützende Therapie (z. B. Transfusionen oder Antibiotika) zielt darauf ab, die Symptome einer aplastischen Anämie zu korrigieren, ohne die zugrunde liegende Ursache tatsächlich zu behandeln. Die primäre Intervention kann stattdessen auf einer Knochenmarktransplantation oder auf der Verabreichung von Immunsuppressiva, typischerweise eines Anti-Lymphozytenserums in Kombination mit Ciclosporin, beruhen.
Ursachen
Die aplastische Anämie weist eine unterschiedliche Ätiologie auf und umfasst sowohl erbliche als auch erworbene Formen (idiopathisch und sekundär). Bei den erblichen Formen werden Fanconi-Anämie und angeborene Dyskeratose in Erinnerung gerufen, während bei den erworbenen sehr häufig kein genauer Auslöser gefunden werden kann ( idiopathische aplastische Anämie ). Bisher wurde eine Vielzahl von synthetischen Substanzen identifiziert, deren myelotoxisches Potential die Krankheit bei genetisch prädisponierten Probanden auslösen kann. Schauen wir sie uns genauer an.
Drogen und myelotoxische Substanzen
Das Risiko einer erworbenen aplastischen Anämie kann mit der Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien und / oder mit einigen Medikamenten zunehmen. Diese Faktoren können eine dosisabhängige oder gelegentliche toxische Wirkung hervorrufen (aufgrund unvorhersehbarer Wirkungen und unabhängig von der verabreichten Dosis). Die erste Kategorie umfasst alle zytostatischen Substanzen, die direkt auf die Zellreplikation einwirken. Pestizide (Organophosphate und Carbamate) und organische Lösungsmittel wie Benzol, Toluol und Trinitrotoluol spielen eine Rolle in der Ätiologie.
Selbst eine versehentliche Exposition oder zu therapeutischen Zwecken gegenüber ionisierender Strahlung kann eine medulläre Aplasie hervorrufen. Marie Curie, bekannt für ihre Studien auf dem Gebiet der Radioaktivität, starb an aplastischer Anämie, nachdem sie lange ohne Schutz mit radioaktiven Stoffen gearbeitet hatte; Zu diesem Zeitpunkt waren die schädlichen Wirkungen ionisierender Strahlung noch unbekannt.
Zahlreiche Medikamente können sporadisch den Ausbruch einer aplastischen Anämie auslösen. Dazu gehören: Tolbutamid (Antidiabetikum), Methylphenyldantoin (Antikonvulsivum), Phenylbutazon (Analgetikum), Chloramphenicol und Chinacrin (antimikrobielle Mittel). Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass diese Medikamente für die meisten Menschen sicher sind und die Wahrscheinlichkeit, dass sie die Krankheit verursachen, äußerst gering ist.
Infektionen
Einige Viren können eine erworbene aplastische Anämie verursachen: Parvovirus (Parvovirus B19), Herpesvirus (Epstein-Barr-Virus, Cytomegalovirus ), Flavivirus (Hepatitis B-Virus, Hepatitis C-Virus, Dengue-Virus) und Retrovirus (HIV). Eine aplastische Anämie tritt bei etwa 2% der Patienten mit schwerer Virushepatitis auf. Die Krankheit kann auch das Ergebnis einer Infektion mit Parvovirus B19 sein, die bei Kindern ein infektiöses Erythem oder eine fünfte Krankheit verursacht. Dieses Virusmittel blockiert vorübergehend die vollständige Produktion roter Blutkörperchen (Erythroblastopenie). In den meisten Fällen bleibt dieser Effekt jedoch unbemerkt, da rote Blutkörperchen im Durchschnitt 120 Tage alt sind und der Produktionsrückgang die Gesamtzahl der zirkulierenden Erythrozyten nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit assoziierten Erkrankungen wie Sichelzellenanämie, bei denen der zelluläre Lebenszyklus verkürzt ist, kann die Parvovirus B19-Infektion jedoch zu einem ernsthaften Mangel an roten Blutkörperchen führen. HIV kann hämatopoetische Vorläufer direkt infizieren und Knochenmarkshypoplasie verursachen.
Andere Risikofaktoren
Eine aplastische Anämie kann mit anderen Erkrankungen einhergehen, wie zum Beispiel:
- Schwangerschaft (klingt oft spontan nach der Entbindung ab);
- Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis;
- Myelodysplastische Syndrome;
- Paroxysmale nächtliche Hämoglubinurie (PNH, chronische hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie und / oder Neutropenie).
Aplastische Anämie kann mit bestimmten Arten von Krebs und antineoplastischen Behandlungen (Strahlentherapie oder Chemotherapie) verbunden sein.
Pathogenese
Die medizinische Forschung hat versucht zu verstehen, wie Medikamente, Chemikalien und Viren eine aplastische Anämie verursachen können. Die am häufigsten akzeptierte Erklärung ist, dass diese Wirkstoffe bei einigen genetisch prädisponierten Personen eine abnormale Immunreaktion im Körper auslösen können. Die Reaktion wird durch aktivierte zytotoxische T-Lymphozyten unterstützt, die anfangen, überschüssige Zytokine, insbesondere Interferon-γ und TNF-α, freizusetzen. Diese Substanzen können daher die Apoptose von Knochenmarkstammzellen auslösen.
Die positive hämatologische Reaktion auf die Behandlung mit Arzneimitteln, die das Immunsystem unterdrücken (immunsuppressive Therapie), bestätigt die Beteiligung einer Autoimmunkomponente an einer aplastischen Anämie.
Symptome
Die Symptome einer aplastischen Anämie hängen von der Schwere der peripheren Panzytopenie ab. Der Beginn kann plötzlich (akut) oder allmählich eintreten, sodass er sich über Wochen oder Monate erstrecken kann.
Die verringerte Anzahl von Erythrozyten (Anämie), weißen Blutkörperchen (Leukopenie) und Thrombozyten (Thrombozytopenie) verursacht die meisten Anzeichen und Symptome:
- Anämie : Unwohlsein, Blässe und andere damit verbundene Symptome wie Herzrhythmusstörungen, Schwindel, Kopfschmerzen und Brustschmerzen.
- Thrombozytopenie : Kann mit Blutungssymptomen, Petechien, Ekchymosen, Epistaxis und Zahnfleisch-, Bindehaut- oder anderen Gewebsblutungen einhergehen.
- Leukopenie : erhöht das Infektionsrisiko. Die Verringerung der Granulozytenzahl führt häufig zu opportunistischen Infektionen vieler Bakterien- und Pilzarten (wie orale Candidiasis und Lungenentzündung).
Aplastische Anämie kann auch Anzeichen und Symptome hervorrufen, die nicht direkt mit der geringen Anzahl von Blutzellen zusammenhängen, wie Übelkeit und Hautausschläge. Die Splenomegalie fehlt ebenso wie die für Leukämie typischen Knochenschmerzen. Die Haupttodesursachen bei aplastischer Anämie sind Infektionen und Blutungen.
Diagnose
Patienten mit aplastischer Anämie zeigen ein Bild der Hypoplasie der drei wichtigsten medullären Proliferationsketten (Erythrozyten, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen). Die Diagnose einer aplastischen Anämie umfasst Anamnese, Blutbild und Knochenmarkbiopsie.
Der erste Ansatz besteht darin, den Zustand von einer reinen erythroiden Aplasie zu unterscheiden. Bei einer aplastischen Anämie leidet der Patient an einer Panzytopenie (dh Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie), die mit einer Abnahme aller reifen Blutbestandteile einhergeht, die jedoch in einem bestimmten Bereich bleiben. Im Gegensatz dazu ist eine reine erythroide Aplasie durch die selektive Reduktion oder völlige Abwesenheit von Vorläufern roter Blutkörperchen gekennzeichnet.
Der Patient unterzieht sich einer Blutuntersuchung, um diagnostische Hinweise zu finden, darunter ein vollständiges Blutbild, eine Elektrolyt- und Leberenzymdosierung, Schilddrüsen- und Nierenfunktionstests sowie Eisen-, Vitamin B12- und Folsäurespiegel.
Die Diagnose kann durch Knochenmarkbiopsie (oder Knochenmarkaspiration) bestätigt werden. Die so entnommene Probe wird unter einem Mikroskop untersucht, um andere hämatologische Erkrankungen auszuschließen. Tatsächlich erlaubt die Untersuchung, die Menge und Art der vorhandenen Zellen zu bewerten und etwaige Chromosomenanomalien zu identifizieren. Im Falle einer aplastischen Anämie ermöglicht die Knochenbiopsie eine genaue Quantifizierung der zellulären Hypoplasie (verringerte Zellularität im Vergleich zu Normalwerten) und zeigt eine Zunahme der Adipozyten, während Chromosomenanomalien typischerweise nicht gefunden werden.
Die folgenden Untersuchungen können zur Feststellung der Diagnose einer aplastischen Anämie beitragen:
- Knochenmarkaspiration und Biopsie: Ausschluss anderer Ursachen für Panzytopenie (dh signifikante neoplastische Infiltration oder Myelofibrose);
- Jüngste iatrogene Exposition gegenüber zytotoxischer Chemotherapie in der Anamnese: Kann vorübergehende Knochenmarksuppression verursachen.
- Röntgen-, Computertomographie- (CT) oder Ultraschalluntersuchungen: Sie können eine Vergrößerung der Lymphknoten (Anzeichen eines Lymphoms), der Nieren und der Knochen von Armen und Händen (abnormal bei Fanconi-Anämie) zeigen.
- Röntgenaufnahme der Brust: Kann verwendet werden, um Infektionen auszuschließen.
- Lebertests: zur Überprüfung auf Lebererkrankungen;
- Mikrobiologische Analyse: Nachweis von Infektionen;
- Bestimmung von Vitamin B12 und Folsäure: Ein Mangel an diesen Vitaminen kann die Produktion von Blutzellen im Knochenmark verringern.
- Durchflusszytometrie und Blutuntersuchungen zur Ermittlung des möglichen Krankheitsbildes der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH);
- Antikörper-Dosierung: zur Messung der Immunkompetenz.
Behandlung
Ziel der Behandlung ist es, die Symptome im Zusammenhang mit peripherer Panzytopenie ( unterstützende Therapie ) zu korrigieren und die normale Knochenmarkaktivität wieder aufzunehmen ( Primärtherapie ).
Anämie und Thrombozytopenie werden mit Transfusionen behandelt, die auf roten Blutkörperchen und Thrombozytenkonzentraten basieren, insbesondere um in Notfallsituationen tödliche Blutungen zu verhindern. Im Falle einer Infektion wird eine geeignete intravenöse Antibiotikatherapie verordnet.
Eine aplastische Anämie mit toxischer Ätiologie ist vorübergehend und daher reversibel. Der Kontakt mit der verantwortlichen chemischen oder pharmakologischen Substanz muss jedoch unverzüglich ausgesetzt werden.
Die primäre Behandlung der aplastischen Anämie besteht in der Heilung der Krankheit und beinhaltet eine Knochenmarktransplantation oder die Verwendung von Immunsuppressiva .
Die allogene Knochenmarktransplantation (BMT) gilt als die beste Behandlung für Kinder und junge Erwachsene mit aplastischer Anämie. Die multipotenten Stammzellen, die einem kompatiblen Spender (z. B. HLA-identischen Geschwister) entnommen und auf den Patienten übertragen wurden, sind tatsächlich in der Lage, die Markproliferationslinien wiederherzustellen. Die Knochenmarktransplantation ist jedoch ein Verfahren, das viele Risiken und Nebenwirkungen birgt. Zusätzlich zum möglichen Versagen der Transplantation besteht die Möglichkeit, dass die neu gebildeten weißen Blutkörperchen den Rest des Körpers angreifen können (ein Zustand, der als "Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit" bezeichnet wird, dh Transplantat-Krankheit gegen den Wirt). Aus diesem Grund bevorzugen viele Ärzte eine immunsuppressive Therapie als Erstbehandlung für Menschen über 30-40 Jahre (da sie das Verfahren nur schwer vertragen können). Das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation variiert je nach Alter des Patienten und hängt von der Verfügbarkeit eines kompatiblen Spenders ab.
Die pharmakologische Therapie der aplastischen Anämie beinhaltet die Unterdrückung des Immunsystems und beinhaltet häufig einen kurzen Zyklus von Anti-Lymphozyten-Globulinen (ALG) oder Anti-Thymozyten (ATG) in Kombination mit einer mehrmonatigen Behandlung mit Ciclosporin, um das Immunsystem zu modulieren. Dieses Therapieprotokoll induziert in etwa 75% der Fälle Reaktionen. Kortikosteroide können erforderlich sein, um allergische ATG-Reaktionen zu kontrollieren, während einige Hämatopoese-stimulierende Arzneimittel, einschließlich G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor), häufig in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie zur Stimulierung der hämatopoetischen Erholung angewendet werden.
Prognose
Der Krankheitsverlauf ist schwer vorhersehbar. Die Prognose bei der schweren unbehandelten Krankheit ist in den meisten Fällen schlecht, während das Absetzen des toxischen Kontakts ausreichen kann, um die milderen Fälle zu lösen. Glücklicherweise kann eine Therapie die Anämie wirksam lindern, wenn sie unverzüglich eingeleitet wird, und die Behandlung mit Immunsuppressiva oder Knochenmarktransplantationen garantiert ein durchschnittliches 5-Jahres-Überleben für etwa 70% der Patienten. Die Überlebensrate nach Knochenmarktransplantation ist für junge Probanden unter 20 Jahren günstiger.
Rezidive sind häufig und der Patient muss sich regelmäßigen medizinischen Untersuchungen unterziehen, um festzustellen, ob er sich noch in einem Erholungszustand befindet. Ein Rückfall nach der Behandlung mit ATG / Cyclosporin kann manchmal durch Wiederholung des Therapiezyklus kontrolliert werden.
Einige Patienten mit aplastischer Anämie entwickeln eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH, chronische hämolytische Anämie mit Thrombozytopenie und / oder Neutropenie). Das Auftreten von PNH könnte als Mechanismus zur Überwindung der durch das Immunsystem vermittelten Zerstörung der Knochenmark-Mikroumgebung interpretiert werden.
Schwere aplastische Anämie kann zu myelodysplastischen Syndromen und Leukämie führen.
