Ifosfamid

Ifosphamid ist ein Antikrebsmittel, das zur Klasse der Alkylierungsmittel gehört. Seine Struktur ähnelt der von Cyclophosphamid, weist jedoch Unterschiede hinsichtlich des Spektrums und der antineoplastischen Aktivität auf.

Ifosfamid - Chemische Struktur

Indikationen

Für was es verwendet

Es ist für die Behandlung vieler Krebsarten angezeigt, wie zum Beispiel:

Hodenkrebs;
Lungenkrebs;
Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome;
Osteosarkom;
Blasenkrebs;
Weichteilsarkom;
Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs;
Brustkrebs;
Pankreaskarzinom;
Hypernephroms.

In hohen Dosen wird Ifosphamid zur Vorbereitungstherapie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (Vorläuferzellen, aus denen die Blutzellen stammen) verwendet.

Warnungen

Das Phosphamid muss unter der strengen Kontrolle eines Arztes verabreicht werden, der auf die Verabreichung von Chemotherapeutika gegen Krebs spezialisiert ist.

Da Ifosphamid eine Unterdrückung des Immunsystems bewirkt, sind Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt werden, einem höheren Risiko ausgesetzt, Infektionen zu bekommen und latente Infektionen zu entwickeln.

Da Iphosphamid neurotoxisch ist, müssen die Patienten engmaschig überwacht und bei Auftreten einer Enzephalopathie die medikamentöse Behandlung abgebrochen werden.

Aufgrund der Nephrotoxizität (Toxizität für die Nieren) und Urotoxizität (Toxizität im Harntrakt) des Phosphamids sollten diese Funktionen bei Patienten vor, während und nach der Behandlung mit dem Arzneimittel überwacht werden.

Aufgrund seiner Kardiotoxizität ist bei der Anwendung von Ifosphamid bei Patienten mit vorbestehender Herzfunktionsstörung Vorsicht geboten.

Iphosphamid ist ein Prodrug, das heißt, um seine zytotoxische Wirkung (zelltoxisch) ausüben zu können, muss es zunächst über den Leberstoffwechsel aktiviert werden. Diese Aktivierung beinhaltet die Bildung der sogenannten aktiven Metaboliten des Ephosphamids, die die Antitumoraktivität ausführen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die Arzneimittelaktivierung erheblich reduziert werden, was zu einer Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit führt.

Wechselwirkungen

Die Verabreichung von Ifosfamid in Verbindung mit Arzneimitteln, die die Schwere der toxischen Wirkungen erhöhen können, erfordert eine sorgfältige Abwägung der erwarteten Vorteile und Risiken auf individueller Basis.

Bei gleichzeitiger Gabe von Ifosfamid und anderen Arzneimitteln kann es zu einem Anstieg der Hämatotoxizität (Toxizität für Blutzellen) und / oder Immunsuppression kommen, z.

ACE-Hemmer, Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck;
Cisplatin und Carboplatin, Arzneimittel gegen Krebs;
Natalizumab, ein monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Multipler Sklerose und Morbus Crohn;
Allopurinol, ein Medikament zur Behandlung von Gicht;
Hydrochlorothiazid, ein Diuretikum zur Behandlung von Bluthochdruck.

Die Kardiotoxizität von Ifosphamid kann erhöht werden, wenn es gleichzeitig mit Anthracyclin (Antibiotika mit Antitumorwirkung) oder nach Behandlung mit Strahlentherapie im Herzbereich verabreicht wird.

Die Verabreichung von Amiodaron (ein Antiarrhythmikum) in Kombination mit Ifosphamid kann die Lungentoxizität erhöhen.

Ifosphamid kann die gerinnungshemmende Kraft von Warfarin mit einem erhöhten Blutungsrisiko erhöhen.

Die Anwendung von Tamoxifen (Arzneimittel gegen Krebs) während der Therapie mit Ifosfamid kann das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen.

Die Nephrotoxizität von Phosphamid kann bei gleichzeitiger Einnahme von:

Carboplatin und Cisplatin ;
Aminiglycosid-Antibiotika ;
Aciclovir, ein antivirales Medikament;
Amphotericin B, ein Antimykotikum.

Das Risiko, eine hämorrhagische Blasenentzündung zu entwickeln, ist erhöht, wenn Ifosfamid gleichzeitig mit Busulfan (einem Krebsmedikament) eingenommen wird oder wenn es nach einer Blasenbestrahlungstherapie eingenommen wird .

Die durch Ifosfamid ausgelösten toxischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem können bei gleichzeitiger Gabe von Antiemetika, Tranquilizern, Betäubungsmitteln und Antihistaminika zunehmen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ifosfamid und enzyminduzierenden Arzneimitteln kann die Produktion toxischer Metaboliten erhöhen. Beispiele für diese Medikamente sind:

Phenobarbital, ein Barbiturat;
Phenytoin, Primidon und Carbamazepin, Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie;
Rifampicin, ein bakterizides Antibiotikum;
Benzodiazepine ;
Corticosteroide ;
Johanniskraut (oder Johanniskraut ), eine Heilpflanze mit antiviralen und antidepressiven Eigenschaften.

Die gleichzeitige Anwendung von Ifosfamid- und Cytochrom-P3A4-Inhibitoren kann die Bildung toxischer Metaboliten für das Zentralnervensystem und die Nieren begünstigen. Diese Inhibitoren sind:

Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol, Antimykotika;
Sorafenib, ein Medikament, das für die Erstbehandlung von Nierenkrebs zugelassen ist;
Aprepitant, ein Medikament zur Behandlung von Erbrechen durch antineoplastische Chemotherapie.

Alkoholkonsum kann die durch Phosphamid ausgelösten Brechreizwirkungen verstärken.

Patienten, die mit Ifosfamid behandelt werden, sollten keine Grapefruit oder ihre Derivate konsumieren, da diese Frucht Substanzen enthält, die die metabolische Aktivierung des Arzneimittels verringern können.

Ifosfamid und Impfstoffe

Ifosphamid kann das Immunsystem unterdrücken. Diese Unterdrückung könnte zu einer verminderten Reaktion auf Impfungen führen. Darüber hinaus können Patienten, die mit abgeschwächten Lebendvirus-Impfstoffen geimpft wurden, Infektionen entwickeln und verstärkte Nebenwirkungen des Impfstoffs erfahren.

Nebenwirkungen

Ifosphamid induziert Nebenwirkungen, die von verschiedenen Faktoren abhängen, wie der Art der zu behandelnden Krankheit, der Menge des verabreichten Arzneimittels und dem Zustand des Patienten. Darüber hinaus reagiert jedes Individuum auf unterschiedliche Weise auf die Therapie, so dass nicht gesagt wird, dass alle Nebenwirkungen bei jedem Patienten mit der gleichen Intensität auftreten.

myelosuppression

Ifosphamid kann eine Myelosuppression auslösen, dh die Knochenmarkaktivität unterdrücken. Dies führt zu einer Verringerung der Blutzellenproduktion, die zu Folgendem führen kann:

Anämie (Abnahme des Hämoglobin-Blutspiegels), das Hauptsymptom des Ausbruchs der Anämie, ist das Gefühl der körperlichen Erschöpfung ;
Leukopenie (verminderte Leukozytenwerte ) mit erhöhter Anfälligkeit für Infektionen ;
Thrombozytenopenie (Abnahme der Thrombozytenzahl), dies führt zum Auftreten von Blutergüssen und abnormalen Blutungen mit einem erhöhten Blutungsrisiko .

Toxizität auf das Zentralnervensystem

Die Therapie mit Ifosfamid kann zu Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Halluzinationen, psychotischem Verhalten, Krämpfen und extrapyramidalen Symptomen (dh ähnlichen Parkinson-Symptomen) führen. In einigen Fällen kann es auch zu Koma kommen .

Meist klingen diese Symptome nach einigen Tagen nach Absetzen der Therapie ab. Die Heilung ist jedoch nicht immer vollständig und es hat Fälle gegeben, in denen diese Art von Toxizität tödlich war.

Nephrotoxizität und Urotoxizität

Ifosphamid verursacht Störungen der Nierenfunktion und der Harnwege. Die Nebenwirkungen, die durch diese Arten von Toxizität verursacht werden, umfassen:

Abnahme der glomerulären Filtration;
Erhöhtes Serumkreatinin;
Proteinurie;
cylindruria;
Phosphaturie;
Glykosurie;
Akute tubuläre Nekrose;
Akutes und chronisches Nierenversagen;
Hämorrhagische Blasenentzündung;
Harnwegsinfektionen.

Um die toxischen Wirkungen auf die Nieren zu verringern, kann Ifosphamid in Kombination mit Natriummercaptoethansulfonat (auch Mesna genannt ) angewendet werden. Diese Verbindung ist in der Lage, die toxischen Metaboliten des Arzneimittels an den Nierentubulus zu binden, wodurch seine Toxizität verringert wird.

Kardiotoxizität

Ifosfamid verursacht eine Herztoxizität, die in einigen Fällen tödlich ist. Die durch diese Art der Toxizität verursachten Nebenwirkungen sind:

Ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmien;
Atriale Tachykardie;
Vorhofflimmern;
Pulsfreie ventrikuläre Tachykardie;
Toxische Kardiomyopathie, die zu Herzinfarkt mit Stauung und Hypotonie führt.

Lungentoxizität

Die Therapie mit Ifosfamid kann das Auftreten von interstitieller Pneumonie, Lungenfibrose und Atemversagen fördern, in einigen Fällen sogar tödlich.

Alopecia

Die Behandlung mit Ifosfamid kann zu Haarausfall und allgemeinem Haarausfall führen. Diese Nebenwirkung verschwindet in der Regel nach dem Ende der Behandlung.

Magen-Darm-Störungen

Es kann Übelkeit, Erbrechen und Durchfall verursachen .

Erbrechen kann mit Antiemetika kontrolliert werden.

Durchfall kann mit Durchfallmedikamenten behandelt werden und es ist notwendig, viel zu trinken, um verlorene Flüssigkeiten wieder aufzufüllen.

Darüber hinaus kann Ifosphamid Bauchschmerzen, Enteritis, Stomatitis, Verstopfung, Kolitis und Geschwüre der Schleimhaut verursachen .

Augenerkrankungen

Eine Therapie mit Ifosfamid kann zu Sehstörungen, Bindehautentzündungen und Augenreizungen führen .

Toxizität des Ohres

Eine Therapie mit Ifosfamid kann zu Taubheit, Hörverlust, Schwindel und Tinnitus führen. Dies ist ein Gefühl des Klingelns in den Ohren, das als pulsierendes Geräusch wahrgenommen werden kann, wie ein Pfeifen, ein Rasseln oder ein Rascheln.

Hepatobiliäre Störungen

Es kann die Leber und die Gallenwege schädigen. Zu den Hauptnebeneffekten zählen Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, veno-okklusive Lebererkrankungen und Gelbsucht .

Erkrankungen der Mundhöhle

Ifosphamid kann zum Auftreten kleiner Geschwüre der Mundhöhle, zum Gefühl eines trockenen Mundes und zu Schmerzen führen . Um diesen Symptomen vorzubeugen, ist es wichtig, viel Flüssigkeit zu sich zu nehmen und die Zähne regelmäßig mit einer weichen Zahnbürste zu reinigen.

Unfruchtbarkeit

Ifosfamid stört die Oogenese und Spermatogenese und kann bei beiden Geschlechtern Sterilität verursachen.

Bei Frauen kann es zu vorübergehender oder dauerhafter Amenorrhoe (Unterbrechung des Menstruationszyklus) kommen. Bei Jungen vor der Pubertät kann die Behandlung mit Ifosfamid zu Oligospermie oder Azoospermie führen (Verringerung oder Mangel an Spermien im Ejakulat).

Karzinogenese

Die Behandlung mit Ifosfamid kann zu sekundären Tumoren wie akuter Leukämie, Lymphom, Sarkom und Schilddrüsenkrebs führen. Tumoren können sowohl während als auch nach Jahren des Absetzens der Chemotherapie auftreten.

Aktionsmechanismus

Iphosphamid ist ein Prodrug, das durch den Leberstoffwechsel aktiviert werden muss, um seine Wirkung zu entfalten. Sobald Ifosphamid in seine aktiven Metaboliten umgewandelt ist, kann es seine eigene zytotoxische Wirkung entfalten.

Phosphamid ist ein Alkylierungsmittel, das Alkylgruppen innerhalb des Doppelstrangs der DNA verflechten kann. Auf diese Weise erfährt die DNA Modifikationen, die eine ordnungsgemäße Replikation der Zelle verhindern, und verurteilt sie, den als Apoptose bezeichneten Prozess des programmierten Zelltods zu durchlaufen.

Art der Anwendung - Dosierung

Es ist zur Injektion und intravenösen Infusion erhältlich. Es erscheint als trockenes Pulver, das - vor der Verabreichung - in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden muss. Die Administration kann erfolgen:

Durch eine Kanüle (eine dünne Röhre), die in eine Arm- oder Handvene eingeführt wird;
Durch einen zentralvenösen Katheter, der subkutan in eine Vene in der Nähe des Schlüsselbeins eingeführt wird;
In diesem Fall wird der Katheter über die PICC- Leitung ( Peripheral Inserted Central Catheter ) in eine periphere Vene, üblicherweise eines Arms, eingeführt. Diese Technik wird für die Verabreichung von Krebsmedikamenten über einen längeren Zeitraum angewendet.

Die übliche Dosis beträgt an 5 aufeinanderfolgenden Tagen 50-60 mg / kg Körpergewicht. In jedem Fall wird die Dosierung vom Onkologen entsprechend der zu behandelnden Pathologie und dem Zustand jedes einzelnen Patienten festgelegt.

Bei immungeschwächten Patienten mit Herz-, Leber- und / oder vorbestehenden Nierenerkrankungen kann eine Anpassung der Medikamentendosis erforderlich sein.

Auch bei älteren Patienten kann eine Reduzierung der verabreichten Dosis erforderlich sein.

Schwangerschaft und Stillzeit

Ifosphamid kann genotoxisch wirken und den Fötus schädigen. Die Anwendung des Arzneimittels ist daher während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, kontraindiziert.

Das Medikament geht in die Muttermilch über und kann dem Neugeborenen Schaden zufügen, z. B. Panzytopenie und Durchfall. Daher sollten mit dem Medikament behandelte Mütter nicht stillen.

Das Phosphamid ist mutagen gegenüber männlichen und weiblichen Keimzellen; Daher müssen Patienten beiderlei Geschlechts, die mit dem Medikament behandelt werden, angemessene Vorsichtsmaßnahmen treffen, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Vorsichtsmaßnahmen sollten auch nach Beendigung der Chemotherapie über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten getroffen werden.