Allgemeinheit
Die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) umfasst mehrere therapeutische Optionen, mit denen die Krankheit über einen längeren Zeitraum hinweg unter Kontrolle gehalten werden kann. Durch routinemäßige Analysen von Blut und Knochenmark sowie durch häufige Untersuchungen eines Hämatologen oder Onkologen kann das Fortschreiten des Neoplasmas überwacht werden.
Aus den Ergebnissen medizinischer Untersuchungen (Blutbild, zytogenetische und molekulare Untersuchungen) ist ersichtlich:
- Den Grad der Wirksamkeit der Behandlung über die Zeit und die Entwicklung des Therapieansprechens;
- Wenn die Krankheit nicht mehr auf Medikamente anspricht (Therapieresistenz).
Überwachung und Ansprechen auf die Therapie
Die korrekte Verlaufskontrolle der Pathologie ist von grundlegender Bedeutung, um die Wirksamkeit der Therapie zu überprüfen und im Falle eines Versagens der Heilung unverzüglich eingreifen zu können.
Die zytogenetischen Analysen und molekularbiologischen Untersuchungen werden nicht nur zu diagnostischen Zwecken verwendet, sondern auch, um das Ansprechen auf das Therapieprotokoll zu bewerten und das mögliche Fortbestehen der Erkrankung nach der Behandlung aufzuzeigen ( Untersuchung der minimalen Resterkrankung ):
- Komplette hämatologische Reaktion : Wenn die Therapie Wirkung zeigt, wird die Anzahl der Leukämiezellen reduziert. Hämatologische Tests sind nicht mehr in der Lage, aberrante Klone nachzuweisen. Dies ist jedoch mit einer zytogenetischen Analyse möglich.
- Vollständige zytogenetische Reaktion : Wird erhalten, wenn das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms (Ph) durch konventionelle zytogenetische Analyse (Standardansatz zur Überwachung der Reaktion auf die Behandlung) oder durch in situ fluoreszierende Hybridisierung (FISH) nicht mehr nachgewiesen wird Ph + Knochenmarkszellen. Die zytogenetische Analyse, die an aspirierten Knochenmarksproben durchgeführt wird, ist auch die einzige Methode, um das Vorhandensein von Chromosomenveränderungen zusätzlich zum Philadelphia-Chromosom mit einer prognostischen Rolle zu bestimmen.
- Vollständige molekulare Reaktion : Wird erreicht, wenn die molekulare Analyse die Expression des BCR / ABL-Hybridgens nicht nachweisen kann. Die Therapie hat sich bewährt und die molekularen Signale, die die Produktion von bcr-abl-Proteinen fördern, sind so gering, dass sie auch mit hochempfindlichen molekularen Tests nicht nachgewiesen werden können. Erhöhte Transkriptionswerte, die überwacht werden, können auf einen Verlust des Ansprechens auf die Behandlung hinweisen.
Das Erreichen dieser Ergebnisse ist ein sehr wichtiges Ergebnis: Viele Studien zeigen, dass Patienten mit vollständiger zytogenetischer und molekularer Reaktion eine sehr hohe Überlebenswahrscheinlichkeit haben, ohne in die beschleunigte Phase und / oder Explosionsphase überzugehen.
Viele Faktoren können die Wirksamkeit der Therapie beeinflussen. Aus diesem Grund ist es in der Anfangsphase ratsam, die Tests nach 3, 6, 12 und 18 Monaten fortzusetzen.
Die bisher aus den klinischen Studien gewonnenen Informationen, die das optimale Ansprechen und Versagen zu verschiedenen Therapiezeiten definieren, haben zur Formulierung eines Überwachungsschemas geführt, das für die korrekte Behandlung des Patienten befolgt werden muss (Indikationen von European Leukemia-Net) ):
| Seit Beginn der Behandlung verstrichene Zeit | Grundlegende Schritte für ein optimales Ansprechen auf die Therapie | Untersuchungen durchgeführt werden |
| 3 Monate | Komplette hämatologische Reaktion : Die Anzahl der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen normalisiert sich, Blasten werden nicht erkannt und die Milz ist normal groß. | CBC |
| Geringe zytogenetische Reaktion : Der Prozentsatz der Philadelphia + Chromosomen tragenden Zellen sinkt auf 65%. | Konventionelle zytogenetische Analyse und FISH | |
| 6 Monate | Erhöhte zytogenetische Antwort : Der Prozentsatz der Philadelphia + Chromosomenzellen beträgt weniger als 35%. | Konventionelle zytogenetische Analyse und FISH |
| 12 Monate | Vollständige zytogenetische Reaktion : Im Blut oder Knochenmark sind keine Philadelphia + -Zellen nachweisbar. | Konventionelle zytogenetische Analyse und FISH |
| 18 Monate | Vollständige molekulare Reaktion : PCR-Untersuchungen haben nur einen sehr geringen Gehalt an BCR / ABL-Genen. | Quantitative molekulare Analyse von peripherem Blut (PCR) |
Der Hämatologe (oder Onkologe) kann einige Ziele festlegen und die Wirksamkeit der Therapie im spezifischen klinischen Fall überprüfen, da die Patienten unterschiedlich auf die Therapie reagieren und nicht jeder innerhalb des erwarteten Zeitraums die optimalen therapeutischen Meilensteine erreichen kann .
Therapeutische Möglichkeiten
Das Hauptziel der Behandlung von CML ist die Erzielung einer vollständigen molekularen Remission : Die Krankheit wird durch die Behandlung kontrolliert (auch wenn sie nicht vollständig verschwindet), und die Anzahl der produzierten pathologischen Klone ist ausreichend begrenzt, um keine Symptome zu verursachen. Obwohl es für die meisten Menschen nicht möglich ist, Leukämiezellen vollständig zu eliminieren, kann die Behandlung dazu beitragen, eine langfristige Remission der Krankheit zu erreichen.
Therapeutische Ziele können sein:
- Begrenzen Sie die Manifestation von Symptomen einer chronischen myeloischen Leukämie;
- Wiederherstellung der normalen Blutbildparameter;
- Reduzieren Sie die Anzahl der positiven Leukämiezellen für das Philadelphia-Chromosom (Ph +) und die molekularen Signale (BCR / ABL-Transkripte).
- Ziel ist das Verschwinden der Philadelphia + Chromosomen (vollständige zytogenetische Reaktion).
Herkömmliche Antiblastika
Einige Antiblasten wie Busulfan (Alkylierungsmittel) und Hydroxyharnstoff (spezifischer Inhibitor der DNA-Synthese) wurden insbesondere in der Vergangenheit verwendet, um eine Zytoreduktion und Kontrolle der Krankheit in der chronischen Phase zu erreichen. Die konventionelle Behandlung hat zu einer Verbesserung der Lebensqualität geführt, konnte jedoch weder den natürlichen Krankheitsverlauf wesentlich verändern noch das Fortschreiten der Krankheit in die beschleunigte Phase / Explosionsphase verhindern.
Rekombinantes Interferon-alpha
Seit den frühen 1980er Jahren konnten wir durch die Einführung von Interferonen in die klinische Praxis neben der Verringerung und Normalisierung der Granulozytenquote auch die Negativisierung von zytogenetischen und molekularen Tests beobachten, was zu einer längeren Dauer der chronischen Phase und damit zu einer Verringerung führte der Evolution in beschleunigter und / oder Explosionsphase. Das Interferon-alpha hat die Rolle der konventionellen CML-Therapie reduziert: Dieses Medikament kann bei 20 bis 30% der Patienten eine vollständige zytogenetische Reaktion auslösen, die spezifisch die Translation proliferativer Signale in Ph + -Zellen stört und die Vermehrung von Tumorvorläuferzellen. Das Interferon-alpha wirkt auch mit einem indirekten Mechanismus auf das Überleben von Leukämiezellen, indem es deren Zelladhäsion verringert und die Aktivität der Zellen des Immunsystems verstärkt.
Eine Beschränkung der Verwendung dieses Arzneimittels ist durch seine nicht zu vernachlässigende Toxizität gegeben. Interferon Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Fieber und Gewichtsverlust. Um die erzielten Ergebnisse zu verbessern, wurde Interferon mit anderen cytotoxischen Mitteln in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass nur die Assoziation von Interferon mit Cytosin-Arabinosid ( ARA-C ) bessere Ergebnisse liefert als Interferon allein, jedoch ohne offensichtlichen Überlebensvorteil.
Allogene Knochenmarktransplantation
Die Transplantation von Stammzellen eines mit dem Empfänger kompatiblen gesunden Spenders (allogenes Transplantat) stellt seit Jahren die häufigste therapeutische Indikation dar und ist bis heute die einzige Behandlung, die das Neoplasma endgültig ausmerzen kann.
Wenn dieses Verfahren in der chronischen Phase durchgeführt wird, kann es in etwa 50% der Fälle ein fünfjähriges krankheitsfreies Überleben ermöglichen.
Die allogene Knochenmarktransplantation umfasst eine erste Phase der Zerstörung aller (oder fast aller) Ph + -Zellen durch eine Konditionierungstherapie (Chemotherapie in Kombination mit einer Ganzkörperbestrahlung), gefolgt von der Wiederherstellung des hämatopoetischen Marks durch die infundierten Spenderstammzellen . Darüber hinaus tragen die Lymphozyten des Spendermarks zur Kontrolle und / oder Eliminierung von Ph + -Zellen mit einer immunvermittelten Wirkung bei, die als " Transplantat-gegen-Leukämie- Reaktion " ( Transplantat-gegen-Leukämie ) bezeichnet wird. Das Ansprechen auf die Therapie kann überwacht werden, indem das Verschwinden oder Nicht-Verschwinden der für chronische myeloische Leukämie typischen molekularen Veränderungen bewertet wird. Die allogene Knochenmarktransplantation stellt die therapeutische Behandlung dar, die zur "Heilung" von CML befähigt ist, aber leider beinhaltet sie einen Anteil von Fehlern aufgrund tödlicher und / oder wiederkehrender Toxizität. Dieses Verfahren ist in der Tat sehr anspruchsvoll und kann durch das Alter des Patienten und die Frühzeitigkeit der Transplantation (Monate oder Jahre nach Diagnose der chronischen Phase) beeinflusst werden: Aufgrund seiner möglichen Gefahr ist es nur bei Patienten unter 55 Jahren praktikabel Jahre, ohne weitere Begleiterkrankungen. Die allogene Transplantation ist daher nur für eine Minderheit der CML-Patienten eine echte therapeutische Chance (auch angesichts der Schwierigkeiten, einen kompatiblen Stammzellspender zu finden).
In jüngerer Zeit wurde eine Autotransplantation bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie vorgeschlagen, für die kein Allotransplantat in Frage kommt (Alter, Mangel an Spender, Abfall usw.). Das Knochenmark des Patienten, das nach einer adäquaten, absichtlich zytoziden Therapie von Ph + -Zellen (mit Antiblasten + Interferon) erneut infundiert wurde, würde sich mit einer vorherrschenden Wiederausdehnung von Ph- Zellen wiederherstellen.
Imatinibmesylat (Glivec ®)
Die Geschichte der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie wurde durch die Einführung des ersten Tyrosinkinaseinhibitors (Imatinibmesylat) revolutioniert, der wesentlich zur Verbesserung der Lebensqualität der Patienten beigetragen hat.
Imatinib ist ein spezifischer Inhibitor von BCR / ABL, der nach dem Verständnis der Molekularbiologie der Krankheit entwickelt wurde und zur Behandlung von chronischer Ph + -Leukämie eingesetzt wird.
Das Medikament ist in der Lage, bei 80-90% der Patienten eine vollständige molekulare zytogenetische Remission zu induzieren und ist auch bei myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie- und PDGRF-Beteiligung (Thrombozyten-Wachstumsfaktor, Serum-Mitogen, das an vielen Krankheitszuständen beteiligt ist) aktiv fördert die Chemotaxis und die proliferative Kapazität).
Imatinib blockiert selektiv die BCR / ABL-Tyrosinkinaseaktivität durch einen ATP-Hemmungsmechanismus: Das Medikament bindet das in der spezifischen Domäne der BCR / ABL-Kinase verfügbare Hochenergiemolekül (ATP), verhindert die Phosphorylierung anderer Substrate und blockiert die Reaktionskaskade, die für den Entstehungsprozess von Ph + -leukämischen Klonen verantwortlich wäre. Die verwendete Dosis dieses Moleküls (Imatinibmethysilat) variiert von 400 mg / Tag bis 800 mg / Tag in Abhängigkeit von der Krankheitsphase und dem Ansprechen. Derzeit ist es aufgrund seiner bemerkenswerten Wirksamkeit das Medikament der ersten Wahl für die Behandlung von CML. Die mit der Suspension und / oder Reduzierung der Dosis reversiblen Nebenwirkungen können unterschiedlich sein (erhöhte Transaminasen, Übelkeit, Hautausschläge, Flüssigkeitsretention usw.).
Fälle von Arzneimittelresistenz wurden im Laufe der Zeit beobachtet (zum Beispiel Patienten mit fortgeschrittener Krankheit) und biologisch-klinische Kriterien wurden identifiziert, um die Art des Behandlungsansprechens zu definieren. Die für diese Resistenz verantwortlichen Mechanismen scheinen vielfältig zu sein (Mutationen in der Kinasedomäne, Amplifikation / Überexpression von BCR / ABL, klonale Evolution ...). In diesen Fällen ist eine Fortsetzung der Therapie mit Imatinib nicht mehr angebracht.
Für Patienten unter diesen Bedingungen sind folgende Optionen möglich:
- Allogene Transplantation;
- Konventionelle Therapie (Hydroxyharnstoff, Busulfan usw.);
- Interferon;
- Experimentelle Therapie (mit Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation).
Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation
Das Versagen der Imatinib-Therapie ist mit dem Fortschreiten einer chronischen myeloischen Leukämie in der beschleunigten Phase und / oder in der Explosionsphase verbunden und führt zu einer besonders negativen Prognose. In den letzten Jahren haben pharmakologische Untersuchungen die klinische Anwendung von Tyrosinkinaseinhibitoren der zweiten Generation ermöglicht, die bei Patienten mit Imatinib-Resistenz wirksam sind: Dasatinib (Sprycel ®) und Nilotinib (Tasigna ®) werden bei Patienten angewendet mit CML in chronischer Phase und / oder im Verlauf refraktär zu Glivec ® und sind in der Lage, vollständige und persistierende hämatologische, zytogenetische und molekulare Reaktionen zu induzieren. Zahlreiche Studien haben jedoch gezeigt, dass der Ph + -Klon aufgrund seiner genetischen Instabilität Mutationen in der BCR / ABL-Kinasedomäne entwickeln und sich als resistent gegen verschiedene Hemmstoffe erweisen kann. Andere Moleküle in der experimentellen Phase ( Inhibitoren der 3. Generation ) zielen auf spezifische Ziele der chronischen myeloischen Leukämie ab; Sie sind insbesondere in der Lage, Ph + -Leukämiezellen mit spezifischen Mutationen zu sensibilisieren (Beispiel: Mk-0457 für resistente CML und mit T315I-Mutation, die die Bindungsstelle mit Imatinib direkt beeinflusst).
