Allgemeinheit
Prämisse
Blutzellen entstehen im Knochenmark, einem flüssigen Gewebe, das bei der Geburt im gesamten Skelett vorhanden ist, während es sich beim Erwachsenen hauptsächlich in flachen Knochen wie dem Brustbein, dem Becken, dem Schädel und den Rippen befindet.
Der Prozess der Bildung und Reifung von Blutzellen wird als Hämatopoese bezeichnet .
Die Hämatopoese entsteht durch die Fähigkeit des Knochenmarks, unreife hämatopoetische Zellen zu produzieren, die als multipotente oder totipotente Blutstammzellen bezeichnet werden. Diese Zellen haben das Potenzial, sich in alle Zelllinien zu differenzieren, aus denen das Blut besteht (rote Blutkörperchen oder rote Würfel, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen).
Alle Blutzelltypen stammen daher aus einer einzigen hämatopoetischen Stammzelle, die - je nach Stimulus oder Mediator, der die Zelldifferenzierung bestimmt - verschiedenen "Differenzierungslinien" folgen kann, um die morphologisch und funktionell zu charakterisieren verschiedene Vorläufer (weiße Blutkörperchen, rote Kügelchen und Blutplättchen). Anschließend werden diese voll funktionsfähigen Blutzellen aus diesen Vorläufern durch einen "Reifungs" -Prozess entwickelt.
Die Linien "Differenzierung" und "Reifung" können in zwei Hauptrichtungen verlaufen (Abbildung):
- die lymphoide Linie, aus der die Lymphopoese hervorgeht, die die Lymphozyten hervorruft (eine Art weißer Blutkörperchen, speziell (B-, T- und NK-Lymphozyten oder "NATURAL KILLER")
- Die myeloide Linie, aus der sich die Myelopoese entwickelt, ein Prozess, der zur Produktion anderer weißer Blutkörperchen führt - Monozyten und Granulozyten (Neutrophile, Basophile, Eosinophile), aber auch von Megakaryozyten (Thrombozyten) und reifen roten Blutkörperchen.
Bei Leukämie funktioniert der oben beschriebene Vorgang nicht richtig: Ein "verrücktes" Knochenmark vermehrt sich auf unbegrenzte und autonome Weise in einer einzigen Richtung, auf deren Grundlage es als lymphatische oder myeloische Leukämie bezeichnet wird. In beiden Fällen untergräbt diese neoplastische Proliferation (Leukämien sind "Bluttumoren") auf akute und plötzliche Weise (akute Leukämien) oder langsame und allmähliche (chronische Leukämien) das normale Gleichgewicht und die normale Funktionalität der Blutzellen mit Konsequenzen oft dramatisch für die Gesundheit der Patienten.
Chronische myeloische Leukämie (CML) ist ein myeloproliferatives Syndrom, das durch die Proliferation und fortschreitende Akkumulation von Granulozyten auf medullärer Ebene gekennzeichnet ist.
Die Krankheit rührt von der abnormalen Transformation multipotenter hämatopoetischer Stammzellen her, die ihre ursprüngliche Fähigkeit zur Proliferation und Differenzierung beibehalten, jedoch nur in Richtung der Leukozytenlinie. Eine klonale Population unreifer Granulozyten reichert sich daher im Knochenmark und im Blut als Folge einer übermäßigen klonalen Ausdehnung an, die auch andere Zellreihen betreffen kann, beispielsweise solche, die zur Produktion von Megakaryozyten (Thrombozyten), Monozyten und manchmal sogar Lymphozyten bestimmt sind. Anfänglich behalten die Leukämiezellen einen Teil ihrer Fähigkeit, zu reifen und "normale" Blutzellen zu produzieren, was teilweise den weniger aggressiven Verlauf der CML im Vergleich zu akuten Leukämien erklärt. Darüber hinaus verschwinden bei chronischer myeloischer Leukämie normale Stammzellen nicht vollständig und können nach der Unterdrückung des Leukämieklons durch pharmakologische Therapie wieder auftreten.
Kurz gesagt. Myeloproliferative Syndrome.
Myeloproliferative Syndrome sind neoplastische Erkrankungen des hämatopoetischen Systems, die durch die veränderte Produktion reifer oder unreifer Zellen der myeloischen Linien (Granulomonozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) gekennzeichnet sind. Diese Neubildungen können in akute, subakute und chronische unterteilt werden : Diese Unterscheidung bezieht sich auf den Verlauf und die Dauer der Krankheit.
Insbesondere sind alle chronischen myeloproliferativen Syndrome mit Knochenmarksveränderungen verbunden und entwickeln sich im fortgeschrittenen Stadium zu akuten (z. B. entwickelt sich eine chronische myeloische Leukämie bei akuter Leukämie im Durchschnitt nach 5 Jahren, wenn sie unbehandelt bleibt) ).
Ursachen
Die Ursache der Pathologie liegt in einer klonalen Anomalie der myeloischen Stammzelle. Chronische myeloische Leukämie ist eine der ersten Krankheiten, bei denen eine bestimmte chromosomale Veränderung als auslösender Faktor identifiziert werden konnte: das Philadelphia-Chromosom, nach dem Namen der Stadt, in der es 1960 entdeckt und beschrieben wurde. Diese Veränderung ist nicht erblich, also nicht erblich von Geburt an vorhanden und wird im Laufe des Lebens erworben.
Die erste Episode, die hilft, den Beginn der neoplastischen Evolution zu bestimmen, ist nicht klar, aber die Ereignisse, die das Fortschreiten der Krankheit fördern, wurden entdeckt und definiert:
- Es entsteht ein abnormales Chromosom: das Philadelphia-Chromosom.
Menschliche Zellen enthalten normalerweise 23 Chromosomenpaare, die Struktureinheiten, in denen die DNA organisiert ist und die Anweisungen (Gene) enthält, die die Zellen in unserem Körper steuern.
Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie tauschen die Chromosomen der Blutzellen Genomsegmente durch einen als Translokation bezeichneten Prozess gegenseitig aus. Insbesondere bindet sich ein Fragment, das sich vom Chromosom 9 löst, an den gebrochenen Teil des Chromosoms 22, während sich das Fragment, das sich vom Chromosom 22 löst, auf dem gebrochenen Teil des Chromosoms 9 befindet. Somit findet eine ausgeglichene Translokation statt, die die Enden der langen Arme einbezieht von Chromosomen 9 und 22 unter Bildung von:
- ein kleineres Chromosom 22 als bei gesunden Probanden (genannt Philadelphia-Chromosom )
- ein Chromosom 9, das länglich ist.
- Das abnormale Chromosom erzeugt ein neues Gen.
Schlüsselkonzepte: Ein Bruch auf Chromosom 9 tritt auf der Ebene des Gens mit der Bezeichnung "ABL" (Abelson) auf. Ein Bruch auf Chromosom 22 involviert stattdessen das "BCR" -Gen ("Breakpoint Cluster Region").
ABL, das aufgrund eines Bruchs eine Mutation erfährt, bindet an den verbleibenden Teil des BCR-Gens auf Chromosom 22; Aus dieser Fusion entsteht ein anomales Gen namens "BCR / ABL".
Vertiefung: Bei der reziproken Translokation, die das Philadelphia-Chromosom erzeugt, handelt es sich um das Protoonkogen c-ABL (Abelson, ein Gen, das nach einer Veränderung zu einem Onkogen werden kann), das vom Chromosom 9 entfernt und auf Chromosom 22 inseriert wird Entsprechung des BCR- Gens (Breakpoint Cluster Region): Dieses Ereignis entspricht der Erzeugung des anomalen Fusionsgens BCR / ABL (an dessen neuer ABL-Stelle das BCR-Gen fusioniert ist), das transkribiert wird und ein Tyrosinkinase-Protein produziert, das in der Lage ist stimulieren die Zellproliferation und reduzieren die Apoptose.
- Das neue Gen fördert die klonale Proliferation neoplastischer Zellen.
Schlüsselkonzepte: Das BCR-ABL-Fusionsgen induziert die Produktion eines abnormalen Proteins, das in die Transformation der Stammzelle von normal zu leukämisch eingreift.
Vertiefung: Das Problem ist, dass das Produkt der Translokation das BCR-ABL- Gen bildet, das als Onkogen fungiert. Daher kann es die dominante Modalität der Tumortransformation bestimmen, die für ein Protein (p210) mit starker Tyrosinkinaseaktivität kodiert. Das macht Blasten (undifferenzierte Zellen, die meist das anomale Philadelphia-Chromosom enthalten) "unsterblich".
Die Kinaseaktivität bewirkt einen proliferativen Vorteil, der einer klonalen Störung entspricht: Das Hauptergebnis ist eine Hyperplasie der myeloiden Vorläufer im Knochenmark, während wir die Erhöhung der reifen Elemente der neutrophilen Granulozytenreihe und ihrer im peripheren Blut beobachten Vorläufer, eine Zunahme der Anzahl von Eosinophilen, Monozyten und Basophilen.
Epidemiology
Chronische myeloische Leukämie ist das häufigste myeloproliferative Syndrom: Sie macht etwa 15 bis 20% aller Leukämien bei Erwachsenen aus, wobei pro 100.000 Personen pro Jahr 1 bis 2 Fälle auftreten.
Die Krankheit kann in jedem Alter auftreten, ist jedoch bei Personen unter 10 Jahren selten und betrifft nur 10% der Fälle Personen im Alter zwischen 5 und 20 Jahren. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 45-55 Jahre. Chronische myeloische Leukämie kann bei beiden Geschlechtern auftreten, obwohl sie bei Männern etwas häufiger ist als bei Frauen.
Symptome
Zu Beginn kann eine chronische myeloische Leukämie völlig asymptomatisch sein. Die meisten Patienten erleben einen allmählichen Rückgang der Allgemeinbedingungen.
Die Symptome sind, sofern vorhanden, allgemein und von bescheidener Natur und können von der Ausdehnung der Granulozyten und Blutplättchen abhängen - fast ausschließlich im Zusammenhang mit der Zunahme des Volumens in der Milz (beachten Sie, dass alle chronischen myeloproliferativen Erkrankungen durch Splenomegalie gekennzeichnet sind) - oder sein verursacht durch Anemisierung. In den meisten Fällen erfolgt die Diagnose zufällig: Vor einem einfachen routinemäßigen Blutbild, das Leukozytose oder abnormale Werte von Hämoglobin oder Blutplättchen aufweist, kann das Vorliegen einer chronischen myeloischen Leukämie vermutet werden. In 85% der Fälle wird die Krankheit in der chronischen Phase diagnostiziert.
Die klinischen Anzeichen, die gefunden werden können, sind:
- Anwesenheit von Philadelphia-Chromosom;
- Reduzierte alkalische Leukozytenphosphatase;
- Gewichtsverlust;
- Fieber;
- Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen aufgrund verminderter Leukozytenaktivität;
- Nachtschweiß;
- Arthralgie (Schmerzen, die ein Gelenk und das umliegende Gewebe betreffen);
- Hyperurikämie (pathologische Ansammlung von Harnsäure im Blut);
- Bauchschmerzen im rechten Hypochondrium bei Milzinfarkt;
- Knochenschmerzen, wenn eine intensive medulläre Proliferation vorliegt (insbesondere in den späten Phasen der Pathologie).
Negative Prognosekriterien
- Fortgeschrittenes Alter;
- Erhöhte Leukozytose, da dies auf eine große Tumormasse hinweist;
- Splenomegalie;
- Blockierende Symptome der Knochenmarkszellreifung und erhöhte Proliferation (beschleunigte Phase);
- Erhöhte periphere Blasten, erhöhte Anemisierung, Thrombozytopenie, Fieber, Knochenschmerzen, erhöhte Basophilen und Eosinophilen.
Klinische Hauptmerkmale der CHRONISCHEN MYELOID LEUKEMIE | ||
Blutung | + + | PROGNOSTISCHE FAKTOREN |
Thrombose | - |
|
Fieber | + | |
Knochenschmerzen | + | |
Hypertonie | - | |
Splenomegalie | 95% | |
Stadien der Krankheit
Der Zeitraum zwischen dem biologischen Ausbruch der Krankheit und ihrer klinischen Manifestation kann von Monaten bis zu einigen Jahren variieren. Tatsächlich können im natürlichen klinischen Verlauf der chronischen myeloischen Leukämie vier Phasen unterschieden werden, die sich auf die Aggressivität der Krankheit beziehen: Anfangsphase, chronische Phase, beschleunigte Phase und Explosionskrise. Der Arzt bestimmt das Stadium, indem er den prozentualen Anteil erkrankter Zellen an gesunden, im Blut oder im Knochenmark misst. Ein höherer Prozentsatz pathologischer Zellen kennzeichnet die fortgeschrittensten Stadien des Neoplasmas.
Die Stadien der chronischen myeloischen Leukämie sind:
- Anfangsphase: asymptomatisch. Die Leukozytose ist bescheiden und das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms überschreitet 20% nicht.
- Chronische Phase (dauert ca. 3-5 Jahre): Im Allgemeinen ist es die Phase, die am besten auf die Behandlung anspricht. Die Lebensqualität ist im Allgemeinen gut und wir beobachten die klonale Ausweitung der Leukämiepopulation, die sich noch normal differenzieren kann.
- Beschleunigte Phase : Es handelt sich um ein Zwischenstadium, in dem das Fortschreiten der Krankheit zu sehen ist: Die Leukämiezelle verliert die Fähigkeit zur Reifung und es kommt zu einer Verringerung der normalen Stammzellen bis zum Verschwinden sowie zu einer Unterstützung der Diffusion spezifischer chromosomaler und molekularer Anomalien zusätzlich.
- Krisenexplosion . Die Krankheit entwickelt sich deutlich im akuten myeloproliferativen Syndrom mit einer Ansammlung transformierter Blasten, die in einem frühen Stadium der Differenzierung und durch weitere chromosomale Veränderungen wie ein zweites Philadelphia-Chromosom, die Trisomie von Chromosom 8, Isochromosom 17 und andere Belastungsänderungen blockiert werden der Chromosomen 1, 3, 19, 20 und 21.
