Der Zweck der medikamentösen Parkinson-Therapie besteht darin, einen Dopaminmangel auf Striatum-Ebene durch die Nachahmung einer physiologischen Stimulation zu ersetzen. Es ist bekannt, dass die Hauptbehandlung in der Verabreichung von Levodopa besteht, das die Funktion hat, die Konzentration von Dopamin im Gehirn zu erhöhen .
Die positiven Wirkungen von Levodopa richten sich nach den motorischen Symptomen der Erkrankung, doch häufig ist dieses Medikament für das Auftreten der oben diskutierten Dyskinesien verantwortlich. Aus diesem Grund verschieben wir die Levodopa-Behandlung so oft wie möglich.
Leider sind therapeutische Mittel gegen die Parkinson-Krankheit auch heute noch symptomatisch und können nicht zu einer Remission der Krankheit führen.
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Um mehr zu erfahren: Medikamente zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
Die am häufigsten verwendeten Medikamente werden im Folgenden beschrieben:
- Levodopa : (L-3, 4-Dihydroxyphenylalanin oder L-Dopa) ist der physiologische Vorläufer von Dopamin und aus diesem Grund in der Lage, die Symptome der Parkinson-Krankheit zu verbessern. Leider schränken die motorischen und nichtmotorischen Nebenwirkungen sein therapeutisches Potenzial stark ein. Trotz allem ist es nach 40 Jahren klinischer Anwendung immer noch die optimale Behandlung für die Parkinson-Krankheit. Es wird in der Regel oral verabreicht und ein Teil seiner Resorption findet in proximaler Höhe des Zwölffingerdarms statt, von wo aus es dank eines aktiven Transportsystems in den Blutkreislauf gelangt. Um in das Zentralnervensystem zu diffundieren, muss Levodopa die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Dies wird durch ein natriumabhängiges sättigbares Transportsystem ermöglicht, das anderen aromatischen Aminosäuren gemeinsam ist.
Der Grad der Darmresorption hängt von der Art der verwendeten Formulierung (Tabletten oder flüssige Form), aber auch vom Grad der Magenfüllung und -entleerung ab. Es gibt begrenzende Faktoren, die die Passage des Arzneimittels im Zentralnervensystem negativ beeinflussen können, z. B. proteinreiche Mahlzeiten (aufgrund der Konkurrenz, die zwischen anderen im Darm und in Levodopa vorhandenen Aminosäuren hergestellt werden kann). Andere einschränkende Faktoren können zum Beispiel körperliche Aktivität sein, da sie den mesenterialen Blutfluss, das Alter des Individuums (zum Beispiel bei älteren Menschen wird Levodopa stärker absorbiert) und die Transitgeschwindigkeit der Tabletten auf Darmebene verringert. Schließlich verursachen eine verringerte Geschwindigkeit der Magenentleerung und die Verwendung von Anticholinergika eine Verzögerung beim Erreichen des Levodopa-Plasmaspiegels.
Nach der Resorption verschwindet Levodopa schnell aus der Blutbahn und wird hauptsächlich auf peripherer Ebene durch Dopa-Decarboxylasen metabolisiert, die in Leber, Darm und Kapillaren vorkommen. Es ist nun bekannt, dass Dopamin im Gegensatz zu L-Dopa aufgrund seiner chemischen Struktur die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann. Das Verbleiben auf peripherer Ebene verursacht daher nachteilige Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und orthostatische Hypotonie. Dies führt zu einer Erhöhung der Levodopa-Dosis, um einen therapeutischen Nutzen zu erzielen.
Um dieses Problem zu überwinden, wurden periphere Dopa-Decarboxylase-Inhibitoren wie Beserazid und Carbidopa formuliert, die in Kombination mit Levodopa verabreicht werden müssen, um die Absorption und die Passage in das Zentralnervensystem zu verbessern. Diese Inhibitoren ermöglichen es daher, die tägliche Medikamentendosis zu reduzieren. Da nur 1 bis 3% des verabreichten Levodopa das Zentralnervensystem erreichen können (wo es in Dopamin umgewandelt wird), ist die Menge, die zur Durchführung seiner Wirkung auf Striatum-Ebene zur Verfügung steht, sehr gering. Es wurden daher Präparate mit langsamer Freisetzung formuliert, um die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zu verbessern. Diese Formulierungen ermöglichen es, die Striatal-Dopamin-Spiegel so stabil wie möglich zu halten und motorische Schwankungen bei Patienten mit Parkinson-Krankheit zu verringern. Der Hauptvorteil dieser Präparate mit langsamer Freisetzung besteht darin, dass sie die Wirkung des Arzneimittels verstärken und die Nacht- und Morgenmobilität verbessern. Die beiden Hauptformulierungen mit langsamer Freisetzung sind Madopar ®, bestehend aus Levodopa und Beserazid im Verhältnis 4: 1, und Sinemet ®, das stattdessen die Assoziation von Levodopa und Carbidopa in Verbindung mit 4: 1 enthält.
Es gibt auch Präparate mit schneller Resorption wie das in Wasser lösliche dispergierbare Madopar . Es erreicht schnell die Absorptionsstelle und ermöglicht die Beseitigung der sogenannten "prandialen Aus" -Perioden. Einer der Vorteile, die diese Art der Zubereitung bietet, ist die Tatsache, dass sie bei Patienten mit Schluckbeschwerden angewendet werden kann und eine schnelle Wirkung zeigt.
Andere Arten von Formulierungen, durch die Levodopa verabreicht werden kann, können von Patient zu Patient variieren, abhängig von den nachteiligen Wirkungen, die das Individuum zeigt. Es wird daran erinnert, dass vor kurzem ein pharmazeutisches Präparat patentiert wurde, das die transdermale Verabreichung von Levodopa ermöglicht . Dieses Präparat könnte die kontinuierliche Penetration des Arzneimittels durch die Haut gewährleisten, seine Konzentration auf der Ebene der Durchblutung stabilisieren und so die Grenzen aufgrund der nicht kontinuierlichen Verabreichung von Levodopa überwinden.
Die an der Parkinson-Krankheit leidende Person verbringt nach der Levodopa-Therapie eine anfängliche Zeitspanne, die als " therapeutische Flitterwochen " bezeichnet wird und 2 bis 5 Jahre dauert, wobei die Therapie die Symptome fast vollständig kontrolliert und das Individuum eine Rolle spielt fast normales Leben. Tatsächlich ist das Medikament bei jedem Patienten mit Parkinson-Krankheit wirksam, unabhängig von der Dauer, dem Schweregrad und dem Alter des Ausbruchs der Krankheit. Anschließend tritt jedoch eine Phase ein, in der die Wirksamkeit von Levodopa abnimmt, was zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome führt. Im Vergleich zu anderen verfügbaren dopaminergen Therapien ist die Dopaminersatztherapie mit Levodopa jedoch bereits heute mit einer stärkeren Verbesserung der motorischen Funktion und einer stärkeren Verlangsamung des Fortschreitens der Behinderung verbunden. Darüber hinaus ist Levodopa eines der am besten verträglichen Arzneimittel, insbesondere bei älteren Menschen.
Eine andere Klasse von Arzneimitteln, die bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit verwendet werden, sind Dopaminagonisten, die Dopaminrezeptoren auf der Ebene der Postsynapse direkt stimulieren, ohne zuvor in Dopamin umgewandelt werden zu müssen. Diese Arzneimittel werden durch eine heterogene Gruppe von Molekülen dargestellt, die gemäß ihrer chemischen Struktur in zwei Untergruppen unterteilt sind, Ergolinika und Nicht-Ergolinika . Lassen Sie sie uns im Detail sehen.
- Bromocriptin, bekannt unter dem Handelsnamen PARLODEL ®: Es ist ein Alkaloid des Ergotamins, das hauptsächlich die serotonergen und noradrenergen D2-Rezeptoren des Hirnstamms stimuliert. Die Einnahme dieses Arzneimittels erfolgt oral, gekennzeichnet durch eine schnelle Resorption; Die Ausscheidung erfolgt über die Galle. Eine Einzeldosis Bromocriptin reicht aus, um 30-60 Minuten nach der Verabreichung eine klinische Besserung des Patienten zu erzielen. Es ist daher ein wirksames Medikament sowohl in niedrigen als auch in hohen Dosen, wobei jedoch die Manifestation von Nebenwirkungen dosisabhängig ist. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bromocriptin zählen Übelkeit, Erbrechen, orthostatische Hypotonie, Halluzinationen, geistige Verwirrung und Vasospasmus an den Extremitäten. Im Vergleich zur Monotherapie ist die Anwendung in Kombination mit Levodopa vorzuziehen.
- Lisurid (DOPERGIN ®, CUVALIT ®): ist ein wasserlösliches ergolinisches Alkaloid-Alkaloid, das die postsynaptischen D2-Rezeptoren im Striatum stimuliert. Es wirkt auch als partieller Antagonist von D1 und vom schwachen Agonisten zum postsynaptischen 5HT. Auch in diesem Fall ist eine orale Verabreichung vorgesehen und das Arzneimittel zeichnet sich durch eine gute Resorption aus. Die Wirkung hält 2-4 Stunden an. Lisurid wird oral sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet und ist sehr wirksam bei der Verringerung der Symptome der Parkinson-Krankheit, einschließlich Tremor. Das Lisurid kann auch subkutan oder intravenös angewendet werden, um Motorschwankungen und Nebenwirkungen zu reduzieren.
Während das Vorhandensein von präsynaptischem Dopamin für die Wirkung von Bromocriptin erforderlich ist, ist die Wirkung des Lysurids unabhängig.
- Pergolid (NOPAR®): halbsynthetisches Ergolinderivat, strukturell ähnlich wie Bromocriptin, jedoch mit langer Wirkdauer (über 16 Stunden). Pergolid stimuliert D2 und schwach auch D1, was seine Wirksamkeit verbessert, da es sich positiv auf motorische Schwankungen auswirkt. Im Laufe der Zeit scheint Pergolid jedoch an Wirksamkeit zu verlieren, möglicherweise aufgrund eines Mechanismus der Herunterregulierung von dopaminergen Rezeptoren.
- Cabergolin (CABASER®, DOSTINEX®): Ergolinischer Agonist der D2- und D1-Rezeptoren und schwacher 5HT-Rezeptoragonist. Es hat eine Halbwertszeit von 24 bis 65 Stunden, daher wäre es von Vorteil, konstante und verlängerte Wirkstoffspiegel aufrechtzuerhalten. Die Anwendung erfolgt zur oralen Verabreichung, bei der eine gute Resorption im Magen-Darm-Bereich vorliegt. Es hat sich als besonders nützlich erwiesen, wenn es in Kombination mit Levodopa verabreicht wird, da die beiden Arzneimittel zusammen eine Verkürzung der "Aus" -Periode bewirken und insbesondere in fortgeschrittenen Stadien der Parkinson-Krankheit nützlich sind. Es wurde auch beobachtet, dass die Monotherapie im Frühstadium der Erkrankung wirksam ist, obwohl nach fünf Jahren etwa 64% der Patienten Cabergolin in Kombination mit Levodopa benötigen.
- Apomorphin : Selektiver Agonist der D1- und D2-Rezeptoren. Die Verabreichung erfolgt subkutan oder intravenös und ist mit geringen Levodopa-Dosen verbunden. Es hat eine Halbwertszeit von 40-50 Minuten, die Wirkung tritt schnell ein und hält 45-90 Minuten an. Apomorphin wird auch für klinische Tests zur Diagnose von Parkinson-Syndromen verwendet. Zu Beginn der Therapie können Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Hypotonie auftreten, weshalb es in der Regel in Kombination mit Domperidon, einem selektiven Antagonisten der peripheren D2-Rezeptoren, angewendet wird.
- Ropinirol (REQUIP ®): starker selektiver Agonist von D2- und D3-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von etwa sechs Stunden. Es erreicht die Plasmakonzentration in 90 Minuten. Die orale Resorption ist schnell und das Medikament hat eine Bioverfügbarkeit von 55%, da es dem hepatischen First-Pass-Metabolismus unterworfen ist. Es ist sehr gut verträglich und wirkt sowohl im Frühstadium, wenn es allein angewendet wird, als auch im fortgeschrittenen Stadium der Parkinson-Krankheit, wenn es in Kombination mit Levodopa angewendet wird.
- Pramipexol (MIRAPEX ®): Selektiver Agonist für D3-Rezeptoren. Es wird oral eingenommen und hat eine gute Magen-Darm-Resorption. Dieses Medikament hat eine Halbwertszeit von 8-12 Stunden und eine Bioverfügbarkeit von über 90%. Die Therapie mit Levodopa und Pramipexol im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung führt zu einer Senkung der Parkinson-Krankheit um 27 bis 30%. Obwohl das Medikament gut verträglich ist, können verschiedene Nebenwirkungen auftreten, wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Hypotonie und Halluzinationen.
Es wurde auch gezeigt, dass einige Dopaminagonisten neuroprotektive Eigenschaften zu haben scheinen, in der Praxis scheinen sie das Fortschreiten der Neurodegeneration zu verlangsamen, ohne jedoch die Ursachen der Krankheit zu beseitigen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Dopaminagonisten eine mäßige Wirksamkeit aufweisen und die motorischen Symptome verlangsamen. Das Problem wird durch die Tatsache bestimmt, dass sie Nebenwirkungen wie Magen-Darm-, Herz-Kreislauf-, Fibrose-, Schläfrigkeits- und im Vergleich zu Levodopa eine größere Häufigkeit von psychiatrischen Problemen verursachen. Es wurde beobachtet, dass der Konsum solcher Medikamente mit Störungen der Impulskontrolle in Zusammenhang zu stehen scheint, wie beispielsweise mit pathologischem Glücksspiel, Hypersexualität und Essattacken, die bei etwa 13-17% der Betroffenen auftreten Patienten, die diese Therapie anwenden. Aus diesem Grund beginnt die Behandlung mit niedrigen Dosierungen und geht dann allmählich zu höheren Dosierungen über.
Unter den Arzneimitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit finden sich auch Monoaminoxidase-Inhibitoren . MAOs (Monoaminooxidasen) sind Enzyme in der äußeren Membran von Mitochondrien, die die oxidative Desaminierung von exogenen und endogenen Aminen, einschließlich Dopamin, Serotonin und Noradrenalin, katalysieren. MAOs können in 2 Isoformen vorliegen: MAO-A, lokalisiert in den adrenergen und serotoninergen Nervenenden auf zentraler und peripherer Ebene, und MAO-B, bestehend aus Isoenzymen, die stärker im Gehirn und in den Basalganglien exprimiert werden. Sie haben die Funktion, Dopamin in inaktive 3, 4-Dihydroxyphenylessigsäure umzuwandeln. Daher kann die Verringerung des Dopaminkatabolismus durch MAOs eine Erhöhung des dopaminergen Tons induzieren. Insbesondere scheinen selektive MAO-B-Isoform-Inhibitoren für die Behandlung der Parkinson-Krankheit besser zu sein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass durch die Hemmung dieser Isoenzyme die Bildung von Peroxiden aus dem Dopaminstoffwechsel und damit die Entstehung von Radikalen und oxidativem Stress auf der Ebene der schwarzen Substanz reduziert wird.
Ohne ins Detail zu gehen, sind die Medikamente, die am häufigsten als MAO-B-Hemmer verwendet werden:
- das Selegilin, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Es wurde gezeigt, dass Selegilin das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verzögert, wodurch die erforderliche Levodopa-Dosis reduziert werden kann. Es ist auch wirksam gegen motorische Symptome im Frühstadium der Krankheit. Die Verbesserung hält jedoch nicht über die Zeit an.
- Rasagilin, ein Medikament, von dem auch gezeigt wurde, dass es eine neuroprotektive Wirkung hat, nicht aufgrund der Hemmung von MAO-B.
Eine weitere Kategorie von Arzneimitteln für die Parkinson-Krankheit sind die Inhibitoren der Katechol-O-Methyltransferasen (COMT), allgegenwärtiger Enzyme im Körper, die sich hauptsächlich im Zytoplasma und in der Plasmamembran von postsynaptischen Zellen befinden. Die COMTs sind am zentralen Metabolismus von Dopamin und am peripheren Metabolismus von Levodopa beteiligt. Folglich führt ihre Hemmung zu einem bemerkenswerten Anstieg der peripheren und zentralen Spiegel von L-DOPA und zu einer Blockade des zentralen Katabolismus von Dopamin.
COMT-Hemmer werden bei der Behandlung von Patienten mit Parkinson-Krankheit eingesetzt, die aufgrund ihrer Fähigkeit, einen stabileren Plasma-Dopamin-Spiegel aufrechtzuerhalten, eine schwebende Reaktion auf Levodopa zeigen. Darunter sind das Entacapone oder COMTAN ® und das Tolcapone oder TASMAR®.
Ein für die Parkinson-Krankheit typischer Dopaminmangel induziert eine cholinerge Hyperaktivität. Aus diesem Grund waren Anticholinergika die ersten Medikamente, die zur Behandlung von krankheitsbedingten motorischen Defiziten eingesetzt wurden. Die Wirkung dieser Medikamente scheint mit dem Ungleichgewicht zu korrelieren, das zwischen Acetylcholin und Dopamin im Striatum entsteht. Diese Medikamente weisen jedoch eine bescheidene klinische Wirksamkeit auf, die hauptsächlich auf Muskelsteifheit und Tremor abzielt, während sie bei Akinesie und struktureller Beeinträchtigung eine eher schwache Wirkung zeigen. Zu den am häufigsten verwendeten Anticholinergika zählen ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® und KEMADRIN®.
Die Glutamat-Antagonisten wurden auch als potenzielle Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit untersucht. Tatsächlich kann der Verlust von Dopamin, der bei der Krankheit auftritt, auch eine glutamaterge Hyperaktivität bei NMDA- und Nicht-NMDA-Rezeptoren verursachen, die in den Basalganglien lokalisiert sind. Diese Hyperaktivität beeinflusst das motorische Defizit der Parkinson-Krankheit. Unter diesen Medikamenten finden wir Amantadin oder MANTADAN ®, das die Glutamat-NMDA-Rezeptoren blockiert und die Freisetzung von Dopamin stimuliert.
Schließlich wurde gezeigt, dass in den Basalganglien die Adenosinrezeptoren und die von Dopamin in entgegengesetzter Weise interagieren, so dass durch Blockierung der Adenosinrezeptoren, Typ A2A, die Dopamin-vermittelte Reaktion verstärkt wird. Es wurde auch beobachtet, dass A2A-Rezeptoren zusammen mit dopaminergen D2-Rezeptoren in gestreiften blassen Neuronen lokalisiert sind. Daher wurden A2A-Rezeptorantagonisten (Histradefillin) zur Behandlung der Parkinson-Krankheit vorgeschlagen.
