Endothelin

Biologische Rolle

Wie der Begriff vermuten lässt, handelt es sich bei Endothelinen um eine Familie von Peptiden, die von Endothelzellen sekretiert werden. Ihre Wirkung ist vasokonstriktorisch und ausgesprochen hypertensiv.

Physiologie des Endothels

Insgesamt bilden Endothelzellen die innerste Auskleidung von Blutgefäßen und stellen somit das Kontaktelement zwischen Blut und Arterienwand dar. Diese Schnittstelle, die einst nur als Abdeckung galt, wird derzeit als ein echtes dynamisches und komplexes Organ beschrieben. Zu den bekanntesten Substanzen, die von ungefähr 3 kg Endothel in einem mittleren Organismus abgesondert werden, gehören:

• Stickstoffmonoxid: Gas, das als Reaktion auf verschiedene vasodilatatorische Stimuli schnell freigesetzt und dann innerhalb weniger Sekunden inaktiviert wird, wirkt gefäßerweiternd, daher blutdrucksenkend und hemmt die Produktion von ET-1
• Endothelin (ET-1): Peptid mit vasokonstriktorischer Wirkung, daher hypertensiv, das langsam auftritt und von Minuten bis Stunden anhält. Seine Synthese scheint auch die von Stickoxid zu erhöhen, was wiederum die Endothelin-induzierte Vasokonstriktion mit einem ausgleichenden Effekt reduziert
• Prostacycline (PGI2): hemmen die Thrombozytenaggregation und wirken als Vasodilatatoren

Normalerweise besteht ein Gleichgewicht zwischen gefäßverengenden und gefäßerweiternden Faktoren, aber wenn Endotheline in übermäßigen Mengen synthetisiert werden, tragen sie zum Ausbruch von Bluthochdruck und Herzerkrankungen bei.

Derzeit sind drei Endothelin-Isoformen bekannt:

Endothelin-1 (ET-1) ist ein Peptid mit 21 Aminosäuren: Es ist die einzige oder in jedem Fall die Hauptisoform, die vom Endothel synthetisiert wird und 1988 erstmals von Yanagisawa isoliert wurde. In geringerem Maße wird es auch von der glatten Muskulatur, dem Darm und den Nebennieren und in guten Mengen auch von der Niere und dem Gehirn synthetisiert

Die ET-2- und ET-3-Endotheline sind stattdessen Peptide, die immer aus 21 Aminosäuren bestehen und an anderen Körperstellen synthetisiert werden: ET-2 ist viel weniger weit verbreitet und kommt vor allem in der Niere und im Darm vor; ET-3 ist in Gehirn, Lunge, Darm und Nebennieren konzentriert

Synthese und biologische Funktionen

Die in der Abbildung schematisch dargestellte Synthese von ET-1 ist sehr komplex: Sie geht von einem großen Vorläufermolekül aus, dem Präproendothelin, das dann eine Reihe enzymatischer Operationen durchläuft, die es zunächst zu "Grande Endothelin" (großes ET) reduzieren und dann - durch Einwirkung des Endothelin umwandelnden Enzyms (ECE-1 oder Endothelin umwandelndes Enzym ) - auf Endothelin 1 (ET-1).

Die Synthese von Endothelin-1 wird durch zahlreiche Faktoren mit Vasokonstriktorwirkung stimuliert, die während eines Traumas oder entzündlicher Zustände freigesetzt werden

Thrombin, Angiotensin II, Katecholamine, Vasopressin, Bradykinin, Hypoxie, entzündungsfördernde Zytokine (Interleukin-1, Tumornekrosefaktor-α)

während es gehemmt wird durch:

Stickoxid, natriuretische Peptide, Heparin, PGE2, PGI2, hoher Fließstress

Funktionen

Zusätzlich zu den starken Gefäßverengungseigenschaften, die hauptsächlich auf die Herzkranzgefäße, die Nierengefäße und die Gehirngefäße gerichtet sind und eine zehnmal höhere Intensität aufweisen als Angiotensin - Endothelin 1, übt auch eine Wirkung aus:

• positive inotrope Wirkung auf das Herz (erhöht die Kontraktionsstärke)
• der Stimulierung der Zellproliferation mit mitogener Wirkung auf glatte Gefäßmuskelzellen
• Modulator der sympathischen Systemaktivität und des Renin-Angiotensin-Systems

Klinische Bedeutung

Unter physiologischen Bedingungen ist die Blutkonzentration von ET-1 eher niedrig und auf jeden Fall niedriger als diejenige, die die Vasokonstriktorwirkung ausüben kann. Endotheline spielen daher eine führende Rolle bei der Aufrechterhaltung des vaskulären Grundtons und wirken in Synergie mit anderen Faktoren.

Neben der Erhöhung des Blutdrucks spielt Entothelin-1 eine wichtige Rolle bei der Entzündung und Atherogenese. In der Tat tritt ein massiver Plasmaanstieg der Endothelinrate bei schwerwiegenden kardio-zirkulatorischen Ereignissen wie kardiogenem Schock, akutem Myokardinfarkt, größeren Operationen und Lebertransplantationen auf.

• Die Plasmakonzentration von ET ist in den frühen Stadien des akuten Myokardinfarkts am höchsten und nimmt in den folgenden Stunden allmählich ab
• Bei kompliziertem akuten Myokardinfarkt bleiben die Endothelinwerte auch über mehrere Tage hoch.

Als Labormarker scheinen die Endothelin-1-Spiegel daher umgekehrt proportional zur Überlebenszeit des Patienten zu sein (je höher und anhaltender der Zustand des Patienten ist):

Endothelin-1-Spiegel sind hoch, selbst in Gegenwart von:

• pulmonale Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Nierenversagen
• Nierenischämie
• Zirrhose und Aszites

Bei Vorliegen einer arteriellen Hypertonie scheinen die experimentellen Daten etwas widersprüchlich zu sein, so dass die Endothelinspiegel im Allgemeinen denen von normotensiven Patienten überlagert werden können. Im Allgemeinen sind die ET-1-Spiegel bei hypertensiven Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung jedoch höher, wahrscheinlich aufgrund von Gefäßkomplikationen im Zusammenhang mit Bluthochdruck.

Endothelin-Rezeptoren

Endotheline interagieren mit mindestens zwei verschiedenen Rezeptorsubtypen, um ihre Wirkung zu entfalten:

• ET-A:
  • HYPERTENSIVE WIRKUNG → Vasokonstriktion, erhöhte Herzkontraktionsstärke und Aldosteron-Blutkonzentration, was zu einer Natriumretention führt
  • hohe Affinität für ET-1 und in geringerem Maße für ET-2
  • vor allem auf der Ebene der glatten Gefäßmuskulatur ausgedrückt
• ET-B:
  • HYPOTENSIVE WIRKUNG → Die Stimulation dieser Rezeptoren - sekundär zur Erhöhung der Stickoxidproduktion - induziert eine Vasodilatation mit dem Ziel, die vasokonstriktiven und mitogenen Wirkungen des Endothelins zu modulieren (zu dämpfen)
  • gleiche Affinität für die drei Isoformen
  • hauptsächlich in den Endothel- und glatten Muskelzellen exprimiert

Die Existenz eines dritten Rezeptortyps wurde ebenfalls vorgeschlagen

• ET-C:
  • HYPOTENSIVE WIRKUNG
  • hohe Affinität für ET-3
  • vor allem auf der Ebene des Nervensystems ausgedrückt

Endotheline und blutdrucksenkende Medikamente

Die Forscher haben die biologische Rolle von Endothelinen zumindest im weitesten Sinne geklärt und sich auf die Synthese von Wirkstoffen konzentriert, die in der Lage sind, ihre Bindung an den ET-A-Rezeptor zu blockieren oder ihre Synthese durch Blockierung der Aktivität des Enzyms ECE zu reduzieren. 1 ( Endothelin umwandelndes Enzym ); In beiden Fällen bestand der Zweck des Arzneimittels darin, die vasokonstriktorische und daher hypertensive Wirkung von Endothelin aufzuheben, wodurch Arzneimittel erhalten wurden, die bei der Behandlung von Bluthochdruck und bei der Vorbeugung von Komplikationen, insbesondere auf Nierenebene, sehr nützlich sind.

Ein Medikament, das kürzlich in die Therapie eingetreten ist, ist Bosentan, ein Doppelantagonist von ETa und ETB, oral eingenommen und zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie verwendet. Andere Medikamente wie Ambrisentan und Sitaxentan wirken als selektive ETa-Rezeptorantagonisten.