General?
1999 wurde entdeckt, dass ein Impfstoff in transgenen Mäusen zu einer Verringerung der Anreicherung von β-Amyloid führen konnte, was zu einem Überschuss des Vorläufers dieses Proteins, APP, führte, der in den vorhergehenden Kapiteln diskutiert wurde.
Die Identifizierung einer Variante von Antikörpern, die in der Lage ist, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen Amyloid-Anhäufungen zu eliminieren, die jedoch nur wenige Nebenwirkungen aufweisen, bleibt das angestrebte Ziel.
In Bezug auf den therapeutischen Aspekt wird zwischen aktiver und passiver Immuntherapie unterschieden.
- Aktive Immuntherapie beinhaltet die Stimulierung des Immunsystems, um eine gegen das Aβ-Protein gerichtete Antikörperantwort zu erhalten. Mit anderen Worten, es ist ein Impfstoff gegen die Alzheimer-Krankheit.
- Passive Immuntherapie besteht, wie oben erwähnt, aus der Einführung bereits bestehender Anti-Amyloid-Antikörper, die darauf abzielen, die Bildung von Aβ-Plaques zu verhindern oder deren Elimination zu erhöhen.
Aktive Immuntherapie im Tiermodell
Es wurde gezeigt, dass die Behandlung von transgenen Tiermodellen, die eine mutierte Form des humanen APP-Proteins überexprimieren, unter Verwendung eines Aβ-Impfstoffs zur Blockade der Amyloid-Akkumulation im Gehirn dieser Tiere führt. Im Anschluss an diese Daten begann die wissenschaftliche Gemeinschaft mit der Behandlung von Mäusen, die APP überexprimierten, in einem höheren Alter, als die ersten Amyloidablagerungen auftraten.
Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde nicht nur an Tiermodellen transgener Mäuse, die von verschiedenen Forschungsgruppen verwendet wurden, sondern auch an anderen Tierarten nachgewiesen. Tatsächlich entwickeln viele Säugetiere mit zunehmendem Alter einen Gedächtnisverlust. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass dieser Gedächtnisverlust nicht mit Amyloid-Proteinablagerungen assoziiert ist. Daher stellt die Entwicklung einer Strategie für einen neuen Impfstoff gegen die Alzheimer-Krankheit ein weites und sich ständig weiterentwickelndes Gebiet auf dem Gebiet der Forschung dar. Der in den meisten Fällen verfolgte Ansatz zielt jedoch weiterhin auf die Aktivierung von B-Zellen (durch aktive Immunisierung) und anschließend auf die Produktion spezifischer Antikörper (durch passive Immunisierung).
Angesichts der positiven Resonanz von Tierversuchen wurde auch mit der Erprobung von Impfstoffen bei Alzheimer-Patienten begonnen. Der als AN1792 bekannte Impfstoff wurde in einer Stichprobe von 60 Patienten angewendet, die mit einer oder mehreren Dosen des Impfstoffs behandelt wurden. Die erste Beobachtung war die Feststellung einer variablen Antikörperantwort, bei der einige dieser Patienten keine nennenswerten Ergebnisse gegen das Antigen entwickelten. Aus diesem Grund erfolgte in der Mitte der klinischen Studie die Zugabe eines Adjuvans, QS-21, um die Reaktion auf den Impfstoff zu erhöhen. Es ist wichtig zu bedenken, dass in der I-Phase der klinischen Entwicklung keine nachteiligen Auswirkungen festgestellt wurden. Leider wurde die Studie während der klinischen Phase-II-Studie nach der Entwicklung einer aseptischen Meningoenzephalopathie (einer entzündlichen Reaktion des Zentralnervensystems auf den Impfstoff) bei einer Gruppe von Patienten abgebrochen.
Trotz der Unterbrechung der Studie für Fälle von Enzephalitis während der Phase II der klinischen Studie beobachteten die Forscher die Patienten weiterhin und maßen ihre Antikörperantwort. Anschließend führten sie Tests zur Beurteilung der kognitiven Funktionen durch und zeigten, dass die Patienten im Jahr nach der Entwicklung der Antikörperantwort auf den Impfstoff einen geringeren kognitiven Rückgang zeigten als Patienten, bei denen keine nachweisbare Menge an Antikörpern vorlag. Darüber hinaus zeigten einige dieser Patienten nach der ersten Behandlung, die dann ausgesetzt wurde, in den folgenden Jahren eine gewisse Stabilität, was darauf hinweist, dass der immuntherapeutische Ansatz trotz der hervorgehobenen Nebenwirkungen als jedoch vorteilhaft empfunden werden kann.
Passive Immuntherapie
Die Bedeutung der passiven Immuntherapie wird durch die Tatsache begründet, dass die passive Verabreichung von vorgeformten Antikörpern die Reaktion der T-Lymphozyten auf eine aktive Impfung verhindern kann (verantwortlich für die nachteiligen Wirkungen des Impfstoffs), während die wichtigen biologischen Aktivitäten, die mit der Wirksamkeit auf die Ablagerungen von assoziiert sind, aufrechterhalten werden Amyloid.
Aufgrund der geringen Impfreaktion, die in den verschiedenen durchgeführten klinischen Studien beobachtet wurde, und aufgrund des Auftretens mehrerer T-Zell-abhängiger Nebenwirkungen haben viele Wissenschaftler begonnen, passive Immuntherapiebehandlungen mit monoklonalen Anti-Amyloid-Antikörpern zu evaluieren.
Die ersten Studien des Pharmaunternehmens Elan an Tiermodellen für die Alzheimer-Krankheit zeigten, dass nach intrakranieller Gabe von Anti-Amyloid-Antikörpern Veränderungen in den Amyloid-Akkumulationen und in der Aktivierung von Amyloid beobachtet werden konnten Mikroglia (Zellen, die zusammen mit Neuronen das Nervensystem bilden), schnell genug. Es wurde zum Beispiel beobachtet, dass es in einer Woche, in der Antikörper verabreicht wurden, Gehirnregionen gab, die von Amyloidansammlungen und freien Antikörpern "gereinigt" wurden.
Anschließend wurde die Wirksamkeit der passiven Immuntherapie bei Tieren mit Amyloidablagerungen verifiziert, bei denen eine systemische Verabreichung von Antikörpern durchgeführt wurde. Diese Tiere wurden systemisch im Alter von 18 bis 22 Monaten verabreicht, was einem Alter von 65 bis 75 Jahren beim Menschen entspricht. Im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Kontrollantikörper verabreicht wurden, wurde eine Verringerung der kompakten Plaques um 90% beobachtet.
Ein erster Bericht über dieses Experiment hat jedoch gezeigt, dass eine passive Immuntherapie bei Tieren mit Amyloidablagerungen im späteren Leben ein Mikrogedächtnis hervorrufen kann. Sogar die Tiere, die diesen nachteiligen Effekt zeigten, zeigten jedoch später einige Vorteile hinsichtlich der Wiederherstellung des Gedächtnisses.
Um die nachteilige Wirkung des Mikrospeichers zu vermeiden, wurden die Antikörper mit geeigneten Techniken der enzymatischen Deglycosylierung modifiziert. Derzeit befindet sich eine humanisierte Version dieser Antikörper in Phase II der klinischen Entwicklung (Ponezumab).
Offensichtlich haben die Probleme im Zusammenhang mit der aktiven Immunisierung mehrere Pharmaunternehmen dazu veranlasst, ihre klinischen Studien mit monoklonalen Antikörpern gegen das β-Amyloid-Protein auszurichten. Unter diesen Antikörpern ist Bapineuzimab bis heute am weitesten fortgeschritten.
