Allgemeinheit
Neutropenie ist eine Verringerung der Anzahl der im Blut zirkulierenden neutrophilen Granulozyten. Wenn dieser Zustand schwerwiegend ist, erhöht er die Anfälligkeit für Infektionen.
Es gibt auch Formen der Neutropenie mit familiärem Charakter (verbunden mit genetischen Veränderungen) und der idiopathischen Form (deren Ursache nicht bekannt ist).
Die Neutropenie bleibt normalerweise asymptomatisch, bis sich ein infektiöser Zustand entwickelt. Die daraus resultierenden Manifestationen können variieren, aber bei den schwersten Infektionen tritt immer Fieber auf.
Die Diagnose wird durch die Auswertung des Blutbildes mit Leukozytenformel gestellt; Es ist jedoch auch wichtig, die Grundursache zu identifizieren, um die Situation nach Möglichkeit zu korrigieren und die am besten geeignete Behandlung festzulegen.
Bei Vorliegen einer ausgeprägten Neutropenie muss sofort eine breitspektrale empirische Antibiotikatherapie eingeleitet werden.
Die Behandlung kann auch die Verabreichung eines Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) und die Einführung von Unterstützungsmaßnahmen umfassen.
Was sind Neutrophile?
Neutrophile machen 50-80% der Leukozytenpopulation aus (Satz weißer Blutkörperchen im Blut).
Unter physiologischen Bedingungen spielen diese Immunzellen eine entscheidende Rolle bei den körpereigenen Abwehrmechanismen gegen insbesondere infektiöse Fremdstoffe.
Neutrophile sind in der Lage, Phagozytose zu betreiben, dh sie absorbieren und verdauen Mikroorganismen und anomale Partikel, die im Blut und im Gewebe vorhanden sind. Ihre Funktionen sind perfekt mit denen des Monozyten-Makrophagen-Systems und der Lymphozyten verknüpft und integriert.
Das Blut der erwachsenen Person enthält normalerweise zwischen 3.000 und 7.000 Neutrophile pro Mikroliter. Das Organ, das diese Zellen produziert, ist das Knochenmark, in dem sich die Stammzellen vermehren und in morphologisch erkennbare Elemente wie Myeloblasten differenzieren. Durch eine Reihe von Reifungsprozessen werden diese Granulozyten (definiert für das Vorhandensein von Vesikeln in ihrem Zytoplasma, die enzymatische Komplexe enthalten, die in gut sichtbaren Granula organisiert sind).
Die neu gebildeten Neutrophilen zirkulieren 7-10 Stunden lang im Blut und wandern in Gewebe, wo sie nur einige Tage leben.
Infektionsgefahr
Der als normal geltende Mindestwert für neutrophile Granulozyten beträgt 1.500 pro Mikroliter Blut (1, 5 x 109 / l).
Der Schweregrad der Neutropenie steht in direktem Zusammenhang mit dem relativen Infektionsrisiko, das umso größer ist, je mehr Neutrophile pro Mikroliter gegen Null gehen.
Die Neutropenie hängt in jedem Fall von der absoluten Neutrophilenzahl ab, die durch Multiplikation der Anzahl der gesamten weißen Blutkörperchen mit dem Prozentsatz der Neutrophilen und ihrer Vorläufer definiert wird.
Anhand des so berechneten Wertes können die Neutropenien unterteilt werden in:
- Mild (Neutrophile = 1.000 bis 1.500 / Mikroliter Blut);
- Mäßig (Neutrophile = 500 bis 1000 / Mikroliter);
- Ernst (Neutrophile <500 / Mikroliter);
Wenn die Anzahl auf Werte unter 500 / Mikroliter sinkt, kann die endogene mikrobielle Flora (wie die in der Mundhöhle oder im Darm vorhandene) Infektionen verursachen.
Wenn der Wert von Neutrophilen über 200 / Mikroliter abnimmt, kann die Entzündungsreaktion ineffizient sein oder fehlen.
Die extremste Form der Neutropenie heißt Agranulozytose .
Ursachen
Die Neutropenie kann von folgenden physiopathologischen Mechanismen abhängen:
- Neutrophiler Granulozytenproduktionsdefekt : Er kann Ausdruck eines Nährstoffmangels (z. B. Vitamin B12) oder einer neoplastischen Orientierung der hämatopoetischen Stammzelle (z. B. Myelodysplasie und akute Leukämie) sein.
Darüber hinaus kann das Fehlen oder die verminderte Produktion von Neutrophilen auf genetische Veränderungen (wie sie bei verschiedenen angeborenen Syndromen auftreten), auf eine Schädigung der Stammzelle (Markaplasie) oder auf den Ersatz von hämatopoetischem Gewebe durch neoplastische Zellen zurückzuführen sein ( zB lymphoproliferative Erkrankungen oder solide Tumoren).
- Abnorme Verteilung : Kann durch übermäßigen Anfall von zirkulierenden Neutrophilen in der Milz auftreten. Ein typisches Beispiel ist der für chronische Lebererkrankungen charakteristische Hypersplenismus.
- Reduzierte Überlebensrate aufgrund erhöhter Zerstörung oder vermehrter Nutzung : Marginalisierung in Geweben und Neutrophilen-Sequestrierung erkennt die Entstehung verschiedener Arten (z. B. Medikamente, Virusinfektionen, idiopathische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen usw.).
Akute und chronische Neutropenie
Neutropenie kann von kurzer oder langer Dauer sein.
- Akute Neutropenie tritt innerhalb weniger Stunden oder Tage auf; Diese Form entwickelt sich hauptsächlich, wenn die Verwendung von Neutrophilen schnell ist und deren Produktion fehlt.
- Chronische Neutropenie dauert Monate oder Jahre und resultiert im Allgemeinen aus einer verminderten Produktion oder einer übermäßigen Sequestrierung von Neutrophilen in der Milz.
Einstufung
Neutropenien können unterteilt werden in:
- Neutropenien aufgrund von intrinsischen Defekten der myeloischen Zellen oder ihrer Vorläufer;
- Neutropenien aufgrund erworbener Ursachen (z. B. durch äußere Einflüsse auf myeloische Vorläufer).
Einteilung der Neutropenie | |
Neutropenie durch intrinsische Defekte |
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Erworbene Neutropenie |
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Neutropenien von intrinsischen Defekten
Eine Neutropenie aufgrund von intrinsischen Defekten der myeloischen Zellen oder ihrer Vorläufer ist eine seltene Form, aber wenn vorhanden, sind die häufigsten Ursachen:
- Idiopathische chronische Neutropenie : Eine heterogene Gruppe seltener und wenig bekannter Erkrankungen, an denen myeloide Stammzellen beteiligt sind.
- Angeborene Neutropenie : Umfasst verschiedene von Geburt an bestehende hämatologische Störungen, die im Wesentlichen auf Defekte der Stammzellen zurückzuführen sind und bei konstanter Granulozytopenie (z. B. schwerer angeborener Neutropenie) oder zyklisch auftreten können.
Schwere angeborene Neutropenie (oder Kostmann-Syndrom) ist eine genetisch bedingte Krankheit, die durch einen Reifungsstillstand im Knochenmark der Granulozytenreihe im Promyelozytenstadium gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer absoluten Neutrophilenzahl von weniger als 200 Einheiten pro Mikroliter. Das Kostmann-Syndrom ist mit der Mutation mehrerer Gene verbunden, darunter ELA2, das für die Neutrophilen-Elastase (ein Enzym, das von Neutrophilen während des Entzündungsprozesses freigesetzt wird) kodiert.
Die familiäre zyklische Neutropenie ist eine seltene angeborene granulozytopoetische Erkrankung, die normalerweise mit einem autosomal dominanten Muster übertragen wird und bei der in regelmäßigen Abständen von ungefähr 21 Tagen Episoden von Neutropenie beobachtet werden.
Eine Neutropenie kann auch durch Knochenmarkversagen aufgrund seltener Syndrome (z. B. Hypoplasie des Haarknorpels, angeborene Dyskeratose, Glykogenose vom Typ IB und Shwachman-Diamond-Syndrom) verursacht werden.
Neutropenie ist auch ein wesentlicher Aspekt von Myelodysplasie und aplastischer Anämie und kann auch bei Dysgammaglobulinämie und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie auftreten.
Erworbene Neutropenien
Erworbene Neutropenie kann zahlreiche Ursachen haben. Zu den häufigsten zählen: Drogenkonsum, Infektionen und Infiltrationsprozesse im Knochenmark.
Neutropenie nach Infektion
Die Infektionen, die eine Neutropenie verursachen, sind häufiger die viralen, insbesondere Varizellen, Röteln, Masern, Mononukleose, Grippe, Cytomegalievirus, Kawasaki-Krankheit und Hepatitis A, B und C.
Mechanismen können die Produktion, Verteilung oder das Überleben (durch Induzieren einer immunvermittelten Zerstörung oder schnellen Verwendung) von Neutrophilen beeinträchtigen. Darüber hinaus können Viren die Bildung von Antikörpern induzieren und eine chronische Immunneutropenie verursachen.
Andere Infektionen, die eine moderate Verringerung der zirkulierenden Neutrophilen verursachen können, sind Staphylococcus aureus, Brucellose, Tularämie, Rickettsiose und Tuberkulose.
Medizinische Neutropenie
Die medikamentöse Induktion ist eine der häufigsten Formen der Neutropenie.
Einige Arzneimittel können durch direkte Hemmung und / oder durch Antikörper, die durch Knochenmarkvorläufer oder periphere Granulozyten vermittelt werden, die Produktion verringern oder die Zerstörung von Neutrophilen erhöhen. Bestimmte Medikamente können auch Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.
In einigen Fällen kann die Neutropenie dosisabhängig sein, insbesondere wenn therapeutische Protokolle festgelegt wurden, die die Knochenmarkaktivität unterdrücken.
Zu den Medikamenten, die eine Neutropenie auslösen können, gehören Antiblasten (Anthracyclin-Cyclophosphamid und Methotrexat-Etoposid), Antibiotika (Penicillamin, Cafalosporin und Chloramphenicol), Antiarrhythmika (Amiodaron, Procainamid und Tocainid), Antiepileptika (Carbamazepin und Phenyl-Promin Inhibitoren (Captopril und Enalapril).
Neutropenie durch Infiltration des Knochenmarks
Die Infiltration des Knochenmarks durch Leukämie, Myelom, Lymphom oder solide metastatische Tumoren (wie Brust- oder Prostatatumoren) kann die Produktion von Neutrophilen beeinträchtigen.
Autoimmun-Neutropenie
Autoimmun-Neutropenien können akut, chronisch oder episodisch sein. Diese können von der Produktion von Antikörpern gegen zirkulierende Neutrophile oder deren Vorstufen abhängen.
Bei den meisten Patienten mit dieser Form der Neutropenie liegt eine Autoimmunerkrankung oder eine lymphoproliferative Erkrankung vor (z. B. SLE- und Felty-Syndrom).
Andere Ursachen
- Eine Neutropenie aufgrund einer ineffektiven Produktion durch das Knochenmark kann während einer Anämie auftreten, die durch Vitamin B12 oder Folatmangel verursacht wird.
- Alkohol kann zur Neutropenie beitragen, indem er bei einigen Infektionen die Medulla-Neutrophilen-Reaktion hemmt.
- Neutropenie kann in Verbindung mit Ketoazidose bei Personen mit Hyperglykämie beobachtet werden.
- Hypersplenismus kann nach jeder Ursache zu einer leichten Neutropenie führen.
Symptome
Neutropenie selbst verursacht keine Symptome, erhöht jedoch das Risiko und die Schwere von Infektionen, insbesondere von bakteriellen Infektionen und Pilzinfektionen. Diese Veranlagung hängt eng mit den Ursachen, dem Grad und der Dauer der Erkrankung zusammen.
Fieber ist oft der einzige Hinweis auf eine anhaltende Infektion.
Der Patient mit Neutropenie kann an Mittelohrentzündung, Mandelentzündung, Pharyngitis, Stomatitis, Gingivitis, perianaler Entzündung, Kolitis, Sinusitis, Paronychie und Hautausschlag leiden. Diese infektiösen Komplikationen sind für Personen mit eingeschränktem Immunsystem häufig gefährlich, da eine schwere, tödlich verlaufende, sich schnell entwickelnde Septikämie auftreten kann.
Die Unversehrtheit von Haut und Schleimhäuten, das Gefäßsystem des Gewebes und der Ernährungszustand des Patienten beeinflussen auch das Infektionsrisiko. Die häufigsten Bakterien sind Koagulase-negative Staphylokokken und Staphylococcus aureus .
Patienten mit längerer Neutropenie nach einer Knochenmark- oder Chemotherapie-Transplantation und Patienten, die mit hohen Dosen von Kortikosteroiden behandelt wurden, sind anfälliger für Pilzinfektionen.
Diagnose
Das klinische Erscheinungsbild ermöglicht eine erste diagnostische Orientierung: Bei Personen mit häufigen, schweren oder atypischen Infektionen sollte ein Verdacht auf Neutropenie bestehen, insbesondere wenn ein Risiko besteht (z. B. bei Patienten mit Zytostatika).
Die Bestätigung erfolgt durch das Blutbild mit der Leukozytenformel (oder dem Emogramm), einem einfachen Bluttest, mit dem der Prozentsatz der verschiedenen Zelltypen von Leukozyten (weißen Blutkörperchen) im peripheren Blutausstrich bestimmt werden kann.
Die Diagnose einer Neutropenie wird häufig gestellt, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten weniger als 1.500 pro Mikroliter Blut beträgt (1, 5 x 109 / l). Die Beobachtung des peripheren Blutausstrichs ermöglicht auch eine erste pathogenetische Klassifizierung, die dann durch histologische und zytologische Untersuchung des Knochenmarks vertieft wird.
Um festzustellen, ob eine Infektion vorliegt, sollten Laboruntersuchungen schnell durchgeführt werden. Zu Evaluierungszwecken sind Blutkulturen, Urinuntersuchungen und bildgebende Untersuchungen (Röntgenaufnahme der Brust, CT der Nasennebenhöhlen und des Abdomens usw.) erforderlich.
Anschließend müssen der Mechanismus und die Ursache der Neutropenie bestimmt werden, um die am besten geeignete Behandlung zu ermitteln. Die Anamnese soll die Medikamenteneinnahme und mögliche Toxinexposition ermitteln. Andererseits sollte bei der körperlichen Untersuchung das Vorhandensein von Splenomegalie und Anzeichen anderer okkulter Störungen (z. B. Arthritis oder Lymphadenopathie) festgestellt werden.
Die Untersuchung der Probe von Knochenmarkaspirat oder Knochenmarkbiopsie ermöglicht die Feststellung, ob die Neutropenie auf eine verringerte Produktion zurückzuführen ist oder ob sie auf eine verstärkte Zerstörung oder Verwendung von Granulozyten zurückzuführen ist. Eine zytogenetische Analyse und immunphänotypische Studien zum hämatopoetischen Nabelschnurgewebe können ebenfalls dazu beitragen, die spezifische Ursache zu ermitteln (z. B. aplastische Anämie, Myelofibrose und Leukämie).
Die Wahl weiterer Untersuchungen richtet sich nach der Dauer und dem Schweregrad der Neutropenie sowie den Ergebnissen der körperlichen Untersuchung.
Behandlung
Bei schwerer Neutropenie ist die rechtzeitige Anwendung einer breitspektralen empirischen Antibiotikatherapie erforderlich. Eine antimykotische Therapie (z. B. Azole, Echinocandine oder Polyene) sollte hinzugefügt werden, wenn das Fieber 4 Tage nach der Anwendung des Antibiotika-Regimes anhält.
Die Behandlung muss dann aufgrund der Ergebnisse der Kulturen und des Antibiogramms angepasst werden, da die Gefahr besteht, dass resistente Mikroorganismen selektiert werden.
Eine Antibiotika- / Antimykotika-Therapie kann mit der Verwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren wie G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor) oder GM-CSF (Granulozyten-Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor) verbunden sein, die die Differenzierung von begünstigen neutrophile Vorläufer und aktivieren die Mobilisierung im Knochenmark von Stammzellen.
Manchmal können Vitamine, Immunglobuline, Immunsuppressiva, Kortikosteroide und Granulozyten-Transfusionen eingesetzt werden, um die Produktion, Verteilung und Zerstörung von Neutrophilen zu beeinflussen.
