Allgemeinheit
Der Grund, warum ein Mensch bisher an Parkinson erkrankt, ist noch nicht vollständig geklärt.
Zahlreiche Experimente wurden durchgeführt und im Anschluss an die erhaltenen Ergebnisse wurde der Schluss gezogen, dass die Ursachen für diese Pathologie vielfältig zu sein scheinen.
Zu den Faktoren, die an der Entstehung der Parkinson-Krankheit beteiligt sind, zählen die Aspekte des Alterns, der Genetik, der Umwelt und der exogenen Toxine, aber auch Viren, endogene Faktoren, Zellschäden, das Vorhandensein hoher Mengen an Eisen und schließlich Apoptose (programmierter Zelltod).
Altern
Bei der Parkinson-Krankheit ist der biochemische Prozess, der hauptsächlich für klinische Manifestationen verantwortlich ist, die Reduktion eines Neurotransmitters, Dopamin, der für die harmonische Ausführung von Bewegungen von grundlegender Bedeutung ist. Dieser Neurotransmitter wird normalerweise von den pigmentierten Zellen der schwarzen Substanz produziert, und es scheint, dass die Verringerung der Dopaminproduktion auf eine massive Degeneration der Nigralneuronen zurückzuführen ist. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass es im normalen Alterungsprozess zu einer fortschreitenden Degeneration von mesencephalen Neuronen kommt. Die Bedeutung ist, dass mit zunehmendem Alter eine physiologische Reduktion der Nigralneuronen eintritt (400.000 Einheiten bei der Geburt, eine 25% ige Reduktion im Alter von etwa 60 Jahren bei normalen gesunden Personen).
Aufgrund dieser Ergebnisse konnten wir die Hypothese aufstellen, dass die Parkinson-Krankheit durch einen beschleunigten Alterungsprozess verursacht werden kann. Es ist jedoch noch nicht klar, wie sich dieser Alterungsprozess so selektiv nur auf die pigmentierten Kerne des Stammes auswirkt. Es ist daher plausibel, dass das Alter die Empfindlichkeit von dopaminergen Neuronen gegenüber anderen für die Krankheit verantwortlichen Faktoren wie exogenen akuten Beleidigungen (gelegentlich toxisch, Umweltfaktor, viraler Erreger) oder endogenen Faktoren wie dem katecholaminergen zytotoxischen Metabolismus (die verwendet die sogenannten "Katecholamine" (Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin), die für einige neuronale Populationen besonders schädlich sind und für andere, die denselben Neurotransmitter verwenden, nicht.
Genetik
Vielmehr besteht bei der Untersuchung der Genetik in Bezug auf die Parkinson-Krankheit offensichtlich ein großes Interesse daran, herauszufinden, welches Gen für die Mehrzahl der Krankheitsfälle verantwortlich ist. Zwischen 1969 und 1983 wurden Studien von verschiedenen Forschergruppen an Paaren homozygoter Zwillinge durchgeführt. Die Ergebnisse dieser unabhängigen Forschung haben gezeigt, dass genetische Faktoren eine schwache, wenn nicht sehr große Rolle bei den Ursachen der Parkinson-Krankheit spielten. Aufgrund dieser bisherigen Untersuchungen wurde die Hypothese einer erblichen Pathogenese lange Zeit ausgeschlossen. In den letzten Jahren wurden jedoch einige Genealogien beschrieben, bei denen die Krankheit autosomal übertragen wird.
Exogene Umgebung und Toxine
Es wurde auch angenommen, dass die Exposition gegenüber einigen exogenen Agenzien zur Entwicklung der Parkinson-Krankheit beitragen kann. In der Tat hatten einige in den 1980er Jahren durchgeführte Studien beobachtet, dass drogenabhängige Personen, die synthetisches Heroin einnahmen, dessen Nebenprodukt MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridin) war, ein Parkinson-Syndrom entwickelten, das Läsionen aufwies Sowohl anatomisch als auch pathologisch auf der Ebene der schwarzen Substanz, die gut auf L-Dopa reagierte. MPTP ist neurotoxisch, aber an sich wäre es harmlos. Einmal in den Körper eingeführt, wird es auf der Ebene des Zentralnervensystems von Zellen eingefangen, die es durch die Aktivität der Monoaminoxidasen vom Typ B (MAO-B) metabolisieren, was zur Produktion eines aktiven Ions, 1-Methyl-4-phenylpyridin oder MPP +. Sobald dieses Ion produziert ist, reichert es sich mithilfe des Dopamin-Wiederaufnahmesystems in den dopaminergen Neuronen an. Nach seiner Wiedererlangung konzentriert es sich auf der Ebene der Mitochondrien und wirkt dort als selektiver Inhibitor des Atmungskomplexes I (NADH-CoQ1-Reduktase). Nach dieser Hemmung kommt es zu einer Verringerung der ATP-Produktion und folglich zu einer Abnahme der Effizienz der Na + / Ca ++ -Protonenpumpe. Anschließend kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Konzentration von Ca ++ -Ionen, einem Anstieg des oxidativen Stresses aufgrund des Anstiegs der Elektronendispersion im Komplex I und einem Anstieg der Produktion von Superoxidionen durch die Mitochondrien. Das Ganze führt dann zum Zelltod.
Das Interesse an dieser Art der Beobachtung ist sehr wichtig, da neben der Möglichkeit, experimentelle Modelle der Parkinson-Krankheit am Tier zu erstellen, bekannt ist, dass viele der im Agrarsektor verwendeten Substanzen, wie beispielsweise Herbizide und Pestizide wie Paraquat oder Paraquat Cyperquat besteht aus Substanzen mit einer ähnlichen Struktur wie MPTP oder dem MPP + -Ion.
In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen zeigten die epidemiologischen Daten, dass diejenigen, die diese Substanzen verwenden, aber nicht die Verbraucher von mit diesen Substanzen behandelten Produkten, leichter krank werden als die Parkinson-Krankheit.
Im Anschluss an diese Beobachtungen wurde der Gedanke geboren, dass die Ursache der Parkinson-Krankheit direkt mit der akuten oder chronischen Exposition gegenüber Substanzen wie MPTP oder Ähnlichem in Lebensmitteln, Luft und Wasser zusammenhängt oder in anderen Teilen der Umwelt um uns herum. Nach dieser Denkweise gibt es die Umwelthypothese, wonach nach verschiedenen epidemiologischen Untersuchungen an gesunden und von der Parkinson-Krankheit betroffenen Personen die Parkinson-Patienten offenbar stärker Substanzen wie z Herbizide oder Insektizide oder landwirtschaftliche Tätigkeiten hatten in größerer Zahl Brunnenwasser getrunken oder den größten Teil ihres Lebens in ländlichen Gebieten verbracht als gesunde Personen, die als Kontrollgruppe angesehen wurden. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass der einzige wirklich unabhängige Risikofaktor zwischen Parkinson-Patienten und gesunden Personen die Exposition gegenüber Herbiziden und Pestiziden ist.
Darüber hinaus wurden unter den verschiedenen vorhandenen Neurotoxinen andere als gefährlich identifiziert, einschließlich n-Hexan und seiner Metaboliten, Substanzen, die üblicherweise in Klebstoffen, Farben und Benzin zu finden sind . Tatsächlich zeigten Parkinson-Patienten, die Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln ausgesetzt waren, schlechtere klinische Eigenschaften als Patienten mit Parkinson-Krankheit, die möglicherweise einen besseren Lebensstil geführt hatten. All dies führte zu einem schlechteren Ansprechen der von der Krankheit betroffenen Patienten auf die pharmakologischen Behandlungen, die zuvor Kohlenwasserstoffen ausgesetzt waren, und schließlich zu einem schwerwiegenderen und weniger beherrschbaren Krankheitsbild.
Es ist wichtig zu bedenken, dass Umweltgifte, einschließlich Kohlenmonoxid-, Mangan-, Kohlensäuredisulfid- und Cyanidionen, für die Parkinson-Krankheit verantwortlich sein können. In diesem Fall haben diese Toxine jedoch eher Globus Pallidus als Zielorgan als die schwarze Substanz.
Sogar der Globus pallidus ist jedoch Teil der Basalganglien, auf die in späteren Kapiteln eingegangen wird.
Viren und Infektionserreger
Neben den oben beschriebenen Toxinen fehlte auch die Hypothese, dass Viren für die Parkinson-Krankheit verantwortlich sind. Tatsächlich war 1917 nach der tödlichen Epidemie von Von Economo eine große Anzahl von Parkinson-Fällen aufgetreten. Nach der Nichtbestimmung des Virus und seinem Verschwinden im Jahr 1935 wurde diese Hypothese jedoch nicht mehr weiterverfolgt. Bisher wurde weder bei Menschen noch bei Tieren nachgewiesen, dass ein infektiöser Erreger die Parkinson-Krankheit verursacht.
Endogene Faktoren
Stattdessen wurde der Hypothese endogener Faktoren mehr Interesse geschenkt. Insbesondere scheint oxidativer Stress oder einfach "Pathologie der freien Radikale" eine wichtige Rolle zu spielen.
Es ist bekannt, dass Sauerstoffradikale durch ein ungepaartes Elektron im sogenannten äußeren Orbital gekennzeichnet sind. Die Radikale sind sehr instabile, reaktive und zytotoxische Formationen. Unser Körper produziert freie Sauerstoffradikale als Folge normaler zellulärer Aktivitäten wie oxidativer Phosphorylierung, Purin-Grundkatabolismus, Veränderungen, die durch entzündliche Prozesse hervorgerufen werden, und auch infolge des Katecholamin-Katabolismus, einschließlich Dopamin.
Freie Sauerstoffradikale schließen den anionischen Superoxidrest, Hydroperoxyl-, Hydroxyl- und Singulettsauerstoff ein. Die Peroxidation dieser Radikale führt zur Bildung von Wasserstoffperoxid oder Wasserstoffperoxid. Das Wasserstoffperoxid ist gegenüber organischen Substanzen reaktiv, kann jedoch mit den Übergangsmetallen (Eisen und Kupfer) interagieren und so das reaktivste Hydroxylradikal erzeugen. Freie Radikale können nach ihrer Entstehung aufgrund ihrer hohen Instabilität an jeden Teil jedes biologischen Moleküls binden. Zu diesen Molekülen gehören auch DNA, Proteine und Lipidmembranen. Freie Radikale sind daher auch in der Lage, Nukleinsäuren zu verändern, strukturelle und funktionelle Proteine inaktiv zu machen und die Permeabilität sowie die Pump- und Transportmechanismen von Membranen zu verschlechtern. Um das durch freie Radikale verursachte Problem zu umgehen, weisen die Zellen unter physiologischen Bedingungen zahlreiche enzymatische und nicht enzymatische Systeme auf, die die Nebenwirkungen freier Radikale hemmen können. Wenn jedoch das Gleichgewicht zwischen den Abwehrmechanismen und den Faktoren, die die Bildung freier Radikale fördern, verändert wird, ist das Ergebnis genau oxidativer Stress.
Aufgrund des hohen Sauerstoffverbrauchs und des hohen Gehalts an oxidierbaren Substraten (mehrfach ungesättigten Fettsäuren), Metallionen (die Radikalreaktionen verstärken) und Katecholaminen ist einer der Bereiche mit der größten Anfälligkeit für oxidativen Stress das Zentralnervensystem . Wie im ersten Teil beschrieben, sind Neuronen der schwarzen Substanz oder Substantianigra reich an Dopamin. Es sollte auch hinzugefügt werden, dass die antioxidativen Abwehrkräfte des Gehirns schwach sind; In der Tat gibt es eine niedrige Konzentration an Glutathion (das antioxidative Eigenschaften hat) und Vitamin E sowie fast keine Katalase (ein Enzym aus der Klasse der Oxidoreduktasen, das an der Entgiftung der Zelle von reaktiven Sauerstoffspezies beteiligt ist). . Daher können diese toxischen Läsionen den fortschreitenden Verlust von dopaminergen Neuronen auf der Ebene der Nigra beschleunigen.
Trotz des Bildes, das die Theorie der freien Radikale liefert, gibt es auch andere Faktoren, die als Ursachen für die Parkinson-Krankheit gelten. Hierzu gehört eine Zellschädigung, die auf einer Funktionsstörung auf der Ebene der Mitochondrien, insbesondere auf der Ebene des Atmungskomplexes I beruht. In der Tat haben einige Studien gezeigt, dass die Aktivität der Atmungskette im Gehirn eines Individuums mit Parkinson zeigte eine Verringerung der Aktivität von Komplex I um 37%, wobei die Aktivitäten von Komplex II, III und IV unverändert blieben. Darüber hinaus scheint diese selektive Verringerung der Aktivität des Komplexes I auf die schwarze Substanz und insbesondere auf die Pars compacta beschränkt zu sein.
Es wurde auch beobachtet, dass in der schwarzen Substanz von Parkinson-Patienten ein hohes Maß an Eisen vorhanden ist . Unter physiologischen Bedingungen bindet Neuromelanin an Nigraleisen, indem es es bindet, während bei Patienten mit Parkinson-Krankheit Nigraleisen von Neuromelanin nicht erfasst wird. Freies Eisen aktiviert somit eine Reihe von Reaktionen, wie die Fenton-Reaktion, die für die Erzeugung hoher Mengen an Wasserstoffperoxid verantwortlich ist, aus denen, wie zuvor beschrieben, freie Sauerstoffradikale gebildet werden.
Ein weiteres wichtiges Phänomen, das berücksichtigt werden muss, ist das Phänomen der Exzitotoxizität . Dies ist eine Hypothese, nach der exzitatorische Aminosäuren, die in übermäßigen Mengen freigesetzt werden, eine Neurodegeneration induzieren könnten. Der Mechanismus, der für die neurotoxische Aktivität verantwortlich ist, beruht auf der Bindung von exzitatorischen Aminosäuren hauptsächlich an ionotrope Rezeptoren vom NMDA-Typ. Die Wechselwirkung zwischen Substrat und Rezeptor stimuliert den Rezeptor selbst und führt so zu einem Zustrom von Ca2 + -Ionen innerhalb der Zelle. Anschließend reichern sich diese Ca2 + -Ionen in der löslichen Fraktion des Zytoplasmas an, wodurch die Aktivierung von calciumabhängigen Stoffwechselprozessen induziert wird.
Apoptosis
Zu den möglichen Ursachen der Parkinson-Krankheit gehört nicht zuletzt das Phänomen der Apoptose oder des programmierten Zelltods . Apoptose ist ein genetisch programmierter und daher physiologischer Prozess. Tatsächlich können die Zellen - basierend auf den Signalen, die aus der Umgebung kommen - apoptotische Prozesse steuern. Die Exposition von Neuronen gegenüber bestimmten exogenen oder endogenen Mediatoren kann daher die zelluläre Kontrolle der Apoptose beeinflussen, ihre Aktivierung induzieren und somit den neuronalen Tod verursachen. Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass Dopamin und / oder seine Metaboliten möglicherweise eine Rolle bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit spielen, da sie offenbar in der Lage sind, den programmierten Zelltod nur unzureichend zu aktivieren.
