Cisplatin ist ein Chemotherapeutikum, das zur Klasse der Alkylierungsmittel gehört . Es wird als starkes Antitumormittel angesehen, so dass es in die Liste der von der Weltgesundheitsorganisation zusammengestellten essentiellen Medikamente aufgenommen wird.
Therapeutische Indikationen
Cisplatin kann allein oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten zur Behandlung verschiedener Arten von Tumoren angewendet werden, einschließlich:
- Eierstockkrebs, fortgeschritten oder metastasierend;
- Blasenkrebs, fortgeschritten oder metastasierend;
- Hodenkrebs, fortgeschritten oder metastasierend;
- Kleinzelliger und nicht kleinzelliger Lungenkrebs, fortgeschritten oder metastasierend;
- Fortgeschrittener und metastasierter Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses.
Cisplatin ist besonders wirksam bei der Behandlung von Hodenkrebs: In Kombination mit Bleomycin (einem zytotoxischen Antibiotikum) oder Vinblastin (einem Antimitotikum) erhöhen sich die Heilungschancen erheblich.
Cisplatin kann auch in Kombination mit der Auger-Therapie angewendet werden, einer besonderen Art der Strahlentherapie, bei der energiearme Elektronenstrahlen zur Bestrahlung der bösartigen Zellen verwendet werden, aus denen der Tumor besteht.
Studien durchgeführt und klinische Wirksamkeit
1. Kombinationstherapie mit Cisplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
Cisplatin wird häufig in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten angewendet.
Diese Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit kombinierter Therapien mit Pemetrexed, Docetaxel und Cisplatin nachzuweisen.
Es wurde an 97 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs durchgeführt. Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt; Eine Gruppe erhielt Cisplatin in Kombination mit Pemetrexed (einem Antimetabolitenmittel ), während die andere Gruppe Cisplatin in Kombination mit Docetaxel (einem Antimitotikum ) erhielt.
Die Studie zeigte, dass die beiden Therapiestrategien die gleiche Wirksamkeit haben. Die Pemetrexed- und Cisplatin-Therapie zeigten jedoch eine signifikant geringere Inzidenz von Nebenwirkungen - wie Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Übelkeit und Erbrechen - im Vergleich zur Docetaxel-Therapie.
2. Kombinationstherapie mit Cisplatin, Fluorouracil und Elemi-Emulsion zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs
Elemi ist ein Oleoresin, das aus dem Stamm von Pflanzen der Familie Burseraceae gewonnen wird .
In dieser Studie erhielten 64 Patienten - die an fortgeschrittenem Magenkrebs litten - eine Kombinationstherapie auf der Basis von Cisplatin und Fluorouracil, zu der die orale Verabreichung einer Elemi-Emulsion hinzugefügt wurde. Die Studie zeigte, dass die Wirkstoff-Emulsions-Kombination die heilende Wirkung der Therapie signifikant verbessern kann, ohne Nebenwirkungen zu verstärken. Tatsächlich betrug die einjährige Überlebensrate unter Cisplatin- und Fluorouracil-Therapie 45%; durch Zugabe der Emulsion scheint sich die Überlebensrate jedoch auf 56% zu erhöhen.
3. Minderung der Nebenwirkungen von Cisplatin nach Einnahme von Vetiveröl
Die Verwendung von Cisplatin ist trotz seiner Wirksamkeit aufgrund der starken Nebenwirkungen, die es verursacht, begrenzt.
Ziel dieser Studie war es, die Schutzwirkung von Vetiver Java-Öl zu untersuchen . Die Bewertung wurde an Schweizer Albinomäusen durchgeführt, denen vor der Verabreichung von Cisplatin sieben Tage lang Vetiveröl oral verabreicht wurde. Nach dieser Zeit wurde das Medikament verabreicht. Die Studie zeigte eine signifikante Abschwächung der Nierentoxizität und der Cisplatin-induzierten Myelosuppression. Diese Studie zeigt daher interessante Schutzfähigkeiten von Vetiveröl gegen die durch die Cisplatin-Therapie verursachten Nebenwirkungen auf.
Warnungen
Cisplatin sollte unter strenger Aufsicht von einem Arzt verabreicht werden, der auf die Verabreichung von Chemotherapeutika gegen Krebs spezialisiert ist.
Das Medikament ist in dunklen Flaschen als lichtempfindlich verpackt; Es muss daher von Licht ferngehalten werden.
Cisplatin kann mit metallischem Aluminium unter Bildung eines schwarzen Platinniederschlags reagieren. Daher sollte das Medikament ohne die Verwendung von Nadeln, Spritzen und Kathetern, die Aluminium enthalten, verabreicht werden.
Vor, während und nach der gesamten Therapiedauer sollten die Funktionen der Nieren-, Leber-, hämatopoetischen (Anzahl der Blutzellen) und Serumelektrolyte (Calcium, Magnesium, Natrium, Kalium) überwacht werden .
Wechselwirkungen
Die Gabe von Cisplatin in Verbindung mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z. B. Cephalosporinen, Aminoglykosiden oder Kontrastmitteln) verstärkt die toxische Wirkung auf die Nieren.
Während und nach der Behandlung mit Cisplatin wird empfohlen, andere Medikamente, die hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden werden, mit Vorsicht anzuwenden.
Die gleichzeitige Anwendung von ( ohr-) toxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosiden und Schleifendiuretika kann die Toxizität von Cisplatin für das Ohr verstärken.
Ifosfamid (ein Antikrebs-Alkylierungsmittel ) kann das Risiko eines Hörverlusts aufgrund einer Cisplatin-Behandlung erhöhen.
Die gleichzeitige Anwendung von Myelosuppressiva oder Strahlentherapie kann die myelosuppressive Aktivität von Cisplatin erhöhen.
Wenn Cisplatin in Kombination mit Vinblastin oder Bleomycin verabreicht wird, kann dies das Raynaud-Phänomen verursachen.
Die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin und Docetaxel kann neurotoxische (für das Nervensystem toxische) Wirkungen hervorrufen, die schwerwiegender sind als diejenigen, die durch die einmalige Anwendung der beiden Arzneimittel hervorgerufen werden.
Die Wirksamkeit von Cisplatin kann durch die Einnahme einiger Chelatbildner, wie beispielsweise Penicillamin, verringert werden.
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen aufgrund der Verabreichung von Cisplatin können je nach der verabreichten Dosis und je nachdem, ob das Arzneimittel allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie angewendet wird, variieren. Darüber hinaus gibt es eine große Variabilität der Reaktion selbst zwischen einer Person und einer anderen.
Im Folgenden sind einige der Nebenwirkungen der Cisplatin-Behandlung aufgeführt.
Nephrotoxizität
Cisplatin ist extrem nephrotoxisch (nierentoxisch), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung. Die Nephrotoxizität von Cisplatin ist eine dosislimitierende Nebenwirkung : Dies bedeutet, dass diese Art der Toxizität die Dosis des Arzneimittels verringert, die dem Patienten verabreicht werden kann.
neurotoxicity
Die durch Cisplatin verursachte Neurotoxizität ist dosisabhängig, dh sie nimmt mit zunehmender Arzneimittelaufnahme zu. Sie kann sich mit dem Einsetzen einer Parästhesie (Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Gliedmaßen oder anderen Körperbereichen), einer Areflexie (Totalverlust der Reflexe) und einem Verlust der Propriozeption manifestieren, dh dem Verlust der Fähigkeit, die Position des Körpers im Organismus wahrzunehmen und zu erkennen Raum.
Regelmäßige neurologische Untersuchungen sollten während und nach der Cisplatin-Behandlung durchgeführt werden.
ototoxicity
Es tritt normalerweise in Form von Tinnitus (Pfeifen, Summen, Rauschen oder Pulsieren im Ohr) und / oder mit Hörverlust auf . Der Hörverlust kann einseitig oder beidseitig sein und nimmt bei wiederholten Dosen tendenziell zu. Es gibt keine wirksamen Behandlungen zur Vorbeugung dieser Nebenwirkung, die bei Kindern ausgeprägter sein kann als bei Erwachsenen.
Vor Beginn der Cisplatin-Therapie und zwischen den einzelnen Anwendungen sollte eine sorgfältige audiometrische Überprüfung durchgeführt werden.
myelosuppression
Cisplatin kann eine Myelosuppression auslösen, die die Unterdrückung des Knochenmarks fördern soll. Diese Unterdrückung führt zu einer verminderten Hämatopoese (verminderte Synthese von Blutzellen).
Die verminderte Synthese von Blutzellen kann zu Folgendem führen:
- Anämie (verminderte Menge an Hämoglobin im Blut);
- Leukopenie (verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen) mit dadurch erhöhter Anfälligkeit für Infektionskontraktionen ;
- Thrombozytopenie (reduzierte Thrombozytenzahl) mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Myelosuppression ist eine dosisabhängige Nebenwirkung.
Übelkeit und Erbrechen
Cisplatin ist ein starkes Emetogen (induziert Erbrechen) und - sofern keine Antiemetika (Antivomito) verabreicht werden - tritt diese Nebenwirkung fast immer auf.
Um diesen Effekt zu verhindern, werden im Allgemeinen Antiemetika (wie zum Beispiel Ondansentron ) in Kombination mit Corticosteroiden (wie zum Beispiel Dexamethason ) verwendet.
Elektrolytische Störungen
Cisplatin kann zu Hypomagnesiämie, Hypokaliämie und Hypokalzämie führen, bzw. zu einer Abnahme der Magnesium-, Kalium- und Calciumspiegel im Blut.
Herzerkrankungen
Eine Cisplatin-Therapie kann Herzrhythmusstörungen verursachen, einschließlich Bradykardie und Tachykardie . Insbesondere wurden diese Effekte beobachtet, wenn Cisplatin in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet wird.
Hypertonie kann auftreten und in einigen Fällen kann ein Myokardinfarkt sogar einige Jahre nach dem Ende der Therapie auftreten.
Gefäßpathologien
Es kommt sehr häufig vor, dass in dem Bereich, in den Cisplatin injiziert wird, eine Venenentzündung auftritt.
Es kann auch eine zerebrale oder myokardiale Ischämie auftreten.
Atemwegserkrankungen
Dyspnoe, Atemstillstand und in einigen Fällen Lungenentzündung können nach der Behandlung mit Cisplatin auftreten.
Hepato-Gallenstörungen
Cisplatin kann eine Veränderung der Leberfunktion und einen Anstieg der Transaminasen (Enzyme, die als Indikatoren für einen möglichen Leberschaden dienen) und Bilirubin (ein in der Galle enthaltenes gelbes Pigment, das durch den Katabolismus von Hämoglobin entsteht) im Blut verursachen.
Haut- und Unterhauterkrankungen
Erytheme, Geschwüre und Hautausschläge können in dem Bereich auftreten, in den Cisplatin injiziert wurde. Außerdem kann Alopezie auftreten.
Aktionsmechanismus
Cisplatin kann - wie alle Alkylierungsmittel - Bindungen mit den beiden DNA-Strängen eingehen.
DNA besteht aus zwei Strängen, die zu einer Doppelhelix verbunden sind.
DNA besteht aus vielen Monomeren, sogenannten Nukleotiden. Es gibt 4 Arten von Nukleotiden: Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die sich mit exklusiven Paaren von AT (Adenin-Thymin) und CG (Cytosin-Guanin) verbinden, die durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten werden .
Die Sequenz der Basen entlang des DNA-Moleküls trägt die genetische Information.
Der Doppelstrang der DNA besteht aus vier Grundeinheiten, die als stickstoffhaltige Basen bezeichnet werden : Diese Moleküle sind Cytosin, Thymin, Adenin und Guanin. Cisplatin übt seine zytotoxische Wirkung aus, indem es an ein in der Guaninstruktur vorhandenes Stickstoffatom bindet, aber auch Bindungen mit Adenin eingeht. Die Bindung von Cisplatin an DNA-Stränge verhindert, dass es transkribiert und repliziert wird, was die Zellen dazu verurteilt, den Mechanismus des programmierten Zelltods ( Apoptose ) zu erfüllen.
Art der Anwendung - Dosierung
Cisplatin ist eine klare, hellgelbe Flüssigkeit. Die Verabreichung erfolgt normalerweise durch intravenöse Infusion über 6-8 Stunden.
Die verabreichte Dosis von Cisplatin hängt von der Art des Krebses ab, der behandelt werden soll, und davon, ob das Arzneimittel allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird.
Monotherapie
Die Cisplatin-Monotherapie kann auf zwei verschiedene Arten verabreicht werden:
- Einzeldosis in einer Menge von 50 bis 120 mg / m2 Körperoberfläche alle 3-4 Wochen;
- Die Dosierungen werden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 3-4 Wochen in Mengen von 15 bis 20 mg / m2 pro Tag aufgeteilt.
Diese Dosen können sowohl Erwachsenen als auch Kindern verabreicht werden.
Verein Chemotherapie
Wenn Cisplatin in einer Kombinationschemotherapie angewendet wird, sollte die verabreichte Dosis reduziert werden. Typischerweise beträgt die übliche Dosis 20 mg / m² oder mehr, verabreicht als Einzeldosis alle 3-4 Wochen.
Bei der Behandlung von Gebärmutterhalskrebs wird Cisplatin normalerweise in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet. In diesem Fall beträgt die übliche verabreichte Dosis 40 mg / m² pro Woche für sechs Wochen.
Aufgrund der renalen Toxizität von Cisplatin sollte die verabreichte Dosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verringert werden.
Um durch Cisplatin verursachte Nierenschäden zu vermeiden oder zumindest einzudämmen, sollten die Patienten mit chloridhaltigen Lösungen hydratisiert werden. Kochsalz- oder Mannitoldiuretika können gegeben werden, um die fortgesetzte Arzneimittelausscheidung während und nach der Therapie zu fördern.
Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Cisplatin bei schwangeren Frauen vor, es wird jedoch vermutet, dass es zu schwerwiegenden Geburtsfehlern kommen kann.
Tierstudien haben jedoch Reproduktionstoxizität und transplazentare Karzinogenität gezeigt . Cisplatin kann daher bei der Verabreichung an eine schwangere Frau toxisch für den Fötus sein. Daher wird dringend empfohlen, die Anwendung zu vermeiden.
Beide Geschlechter sollten Vorsichtsmaßnahmen treffen, um Schwangerschaften während der Cisplatin-Therapie und für mindestens sechs Monate nach deren Ende zu vermeiden.
Da Cisplatin auch über die Muttermilch ausgeschieden wird, wird es nicht zum Stillen empfohlen.
Gegenanzeigen
Die Anwendung von Cisplatin ist bei Patienten kontraindiziert, die gegen das Arzneimittel selbst oder andere platinhaltige Verbindungen allergisch sind.
Cisplatin ist bei Patienten mit Myelosuppression, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung und bei dehydrierten Patienten kontraindiziert. Es ist auch bei Patienten mit Schwerhörigkeit kontraindiziert.
Entdeckung von Cisplatin
Wie viele der Entdeckungen, die die Welt der Chemie und Medizin revolutionierten, erfolgte auch die Entdeckung der zytotoxischen Wirkung von Cisplatin durch Zufall.
Ursprünglich wurde Cisplatin 1845 von dem italienischen Chemiker Michele Peyrone erstmals beschrieben und war lange Zeit als "Peyronchlorid" bekannt.
Das Experiment wurde an Bakterienkulturen von Escherichia coli durchgeführt, die in einem Kulturmedium mit Ammoniumchlorid (für das Bakterienwachstum erforderlich) in einer Kammer mit zwei Platinelektroden inkubiert wurden.
Wissenschaftler stellten fest, dass die bakterielle Replikation gestoppt wurde, als das elektrische Feld angelegt wurde. Das Wachstum der Bakterien wurde nicht unterbrochen, aber diese wuchsen nicht normaler, sondern eher abnormal. Wissenschaftler folgerten, dass durch Anlegen des elektrischen Feldes chemische Spezies erzeugt wurden, die das Bakterienwachstum verändern und die Replikation blockieren könnten. Rosenbergs Untersuchungen wurden fortgesetzt, bis er erkannte, dass die zytotoxische Wirkung auf der Bildung eines metallorganischen Komplexes beruhte : Cisplatin .
Anschließend wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um das Potenzial von Cisplatin bei der Behandlung von Tumoren zu bewerten.
Im Dezember 1978 genehmigte die US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde die Verwendung von Cisplatin zur Behandlung von Hoden- und Eierstockkrebs. Im folgenden Jahr wurde es in anderen europäischen Ländern zugelassen.
