Genetisches Doping und Kandidatengene
Jeder physiologische Prozess im Zusammenhang mit Energieerzeugung und Bewegung könnte als potenzielles Ziel von Gendoping angesehen werden, um eine bessere sportliche Leistung zu erzielen.
Darüber hinaus ist die Aussicht auf genetisches Doping im Vergleich zu anderen Formen des pharmakologischen Dopings noch attraktiver, da mit den derzeit verwendeten Anti-Doping-Kontrollen praktisch nicht nachgewiesen werden kann, dass es sich um genetisches Doping handelt.
Mögliche Genkandidaten für Gendoping wurden in Gruppen eingeteilt, basierend auf ihrer Wirkung in Bezug auf Prozesse, die mit der körperlichen Leistungsfähigkeit zusammenhängen. Einige sind jedoch in Anbetracht der komplexen biologischen Funktionen, an denen sie beteiligt sind, mit mehr als einer Gruppe verwandt.
Gene im Zusammenhang mit Ausdauer (Endurance)
Erythropoetin : Leistung im Ausdauersport kann durch eine Steigerung des Sauerstofftransports zum Gewebe erreicht werden, beispielsweise durch eine Erhöhung der Anzahl der roten Blutkörperchen (die Hämoglobin enthalten, das Protein, das Sauerstoff bindet und transportiert) in den Kreislauf. Die Anzahl der vom Körper produzierten roten Blutkörperchen (Erythropoese) wird durch Erythropoetin (EPO), ein Glykoprotein, das von der Niere und minimal von der Leber synthetisiert wird, fein reguliert.
Erythropoetin, dessen Produktion durch die Sauerstoffkonzentration im Blut reguliert wird, interagiert mit einem spezifischen Rezeptor (EPOR), der in den Vorläuferzellen der roten Blutkörperchen im Knochenmark vorhanden ist. Ein hoher Spiegel an zirkulierendem EPO stimuliert die Produktion roter Blutkörperchen und führt zu einem Anstieg des Hämatokrits (Prozentsatz der Blutkörperchen: rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen) und des Gesamthämoglobins. Der Endeffekt ist die Erhöhung des Sauerstofftransports zu den Geweben.
1964 machte der nordfinnische Skifahrer Eero Mäntyranta die Bemühungen der Gegner nutzlos, indem er bei den Spielen in Innsbruck zwei olympische Goldmedaillen gewann. Nach einigen Jahren konnte gezeigt werden, dass Mäntyranta ein Träger einer seltenen Mutation im EPOR-Gen ist, die es auch bei niedrigen EPO-Spiegeln aktiv werden lässt und somit die Produktion roter Blutkörperchen und damit die Sauerstofftransportkapazität des EPOR erhöht 25-50%.
Das therapeutische Potenzial von EPO und aller Faktoren, die die EPO-Produktion stimulieren, hängt mit der Behandlung schwerer Anämie zusammen. Die Möglichkeit, Gentherapietechniken anstelle der Verabreichung des rekombinanten Peptids anzuwenden und damit die spontane Synthese von EPO im Körper zu induzieren, hätte sowohl klinisch als auch wirtschaftlich positive Auswirkungen. Die erste klinische Studie verwendete die EPO-Gentherapie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz-Anämie mit einem ex vivo-Ansatz, der jedoch nur begrenzte Ergebnisse erbrachte.
Ein weiteres Hindernis, das überwunden werden muss, sind die zahlreichen Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von EPO verbunden sind und die das größte Risiko für die Verabreichung von EPO bei Sportlern darstellen. Die Zunahme der roten Blutkörperchen verringert die Fließfähigkeit des Blutes und erhöht seinen festen oder korpuskulären Anteil (Hämatokrit). Diese Erhöhung der Viskosität führt zu einem Anstieg des Blutdrucks (Hypertonie) und erleichtert die Bildung von Thromben, die, sobald sie gebildet sind, Blutgefäße verschließen können (Thrombose). Dieses Risiko erhöht sich bei Dehydration erheblich, wie es bei Langstreckenrennen üblich ist. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen dieser Substanz sind Herzrhythmusstörungen, plötzlicher Tod und Hirnschäden (Schlaganfall).
PPARD (Peroxisom-Proliferator-aktiviertes Rezeptor-Delta ): Tiermodellstudien haben gezeigt, dass es eine weitere Familie von Genen gibt, die die sportliche Leistung signifikant steigern können: PPARD (Peroxisom-Proliferator-aktiviertes Rezeptor-Delta) und Alpha-Co-Aktivatoren und Beta (PPARGC1A und PPARGC1B). Insbesondere die Expression von PPARD kann den Übergang von Muskelfasern vom Typ IIb zu einer schnellen Kontraktion (auch als weiß, "schnelles Zucken" bezeichnet) zu solchen vom Typ IIa (intermediär) und vom Typ I (auch als rot bezeichnet) fördern "langsames Zucken"), was physiologisch nach ständiger körperlicher Anstrengung geschieht. IIb-Fasern werden normalerweise bei kurzen Übungen rekrutiert, die eine große neuromuskuläre Anstrengung erfordern. Sie werden nur aktiviert, wenn die Rekrutierung von langsam zuckenden Fasern maximal ist. Langsam zuckende Muskelfasern (rot, Typ I oder ST, vom englischen "slow twitch") werden stattdessen für langsame, aber lang anhaltende Muskelaktionen rekrutiert. Rote Fasern sind dünner als weiße und speichern mehr Glykogen und konzentrieren die mit dem aeroben Stoffwechsel verbundenen Enzyme. Mitochondrien sind zahlreicher und größer, genau wie die Anzahl der Kapillaren, die die einzelne Faser injizieren. Die verringerte Größe der letzteren erleichtert die Diffusion von Sauerstoff aus dem Blut in die Mitochondrien aufgrund des geringeren Abstands zwischen ihnen. Es ist genau der reichliche Gehalt an Myoglobin und Mitochondrien, der diesen Fasern ihre rote Farbe verleiht, von der sich ihr Name ableitet.
Studien an einem transgenen Mausmodell ("Marathon-Maus"), das PPARD übertreibt, haben eine enorme Zunahme der Widerstandskraft gegen körperliche Anstrengung gezeigt, ohne dass es zu einer Zunahme der Muskelmasse und der Fähigkeit zur Bewältigung von Aerobic-Übungen kommt.
Es wurde auch eine synthetische Verbindung (GW501516) identifiziert, die in der Lage war, an den PPARD-Rezeptor zu binden und ihn zu aktivieren; als solches könnte es daher auch beim Menschen ein mögliches Dotierungsmittel darstellen.
Gene im Zusammenhang mit Angiogenese : Potenzielle Ziele von Gendoping sind auch Gene, die zu Familien von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF), Gewebewachstumsfaktoren (TGF) und Hepatozytenwachstumsfaktoren (HGF) gehören. Die Expression dieser Gene korreliert in der Tat mit der Zunahme der Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße).
Die Bildung neuer Gefäße bedeutet, dass das Herz, die Muskeln, die Leber und das Gehirn stärker mit Blut und damit mit Sauerstoff versorgt werden, was zu einer Erhöhung der Widerstandsfähigkeit gegen körperliche Anstrengung führt.
Die Stimulierung der Angiogenese ist auch in Situationen einer verlängerten Ischämie nützlich, wie bei Patienten mit Myokardischämie; An diesen Patienten durchgeführte klinische Studien mit In-vivo-Injektionen von VEGF und FGF innerhalb der Muskeln oder der Herzkranzgefäße haben zu sehr positiven Ergebnissen geführt. Es gibt jedoch mehrere Nebenwirkungen und Risiken, die mit einer Angiogenese-stimulierenden Gentherapie verbunden sind, beispielsweise das erhöhte Risiko, die Entwicklung neoplastischer Erkrankungen und eine Verschlechterung der Retinopathie und Atherosklerose zu induzieren.
