Pharmakologie

Toleranz und Resistenz gegen Drogen: Was sie sind und wie sie von I.Randi hergestellt werden

Allgemeinheit

Toleranz und Resistenz gegenüber Arzneimitteln sind verschiedene Phänomene, aber sie teilen die Abnahme der therapeutischen Wirkung eines bestimmten Arzneimittels.

Während sich bei dem Patienten, der das Medikament einnimmt, Toleranz entwickelt, bezieht sich Arzneimittelresistenz normalerweise auf eine Unempfindlichkeit, die sich bei pathogenen Mikroorganismen (wie zum Beispiel Bakterien und Viren) bzw. in Krebszellen bei antiinfektiösen Arzneimitteln (Antibiotika) entwickelt., Virostatika) und Krebsmedikamente. Trotz dieses Unterschieds wären in beiden Fällen - um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen - höhere Wirkstoffdosen als die normalerweise verabreichten und / oder tolerierten notwendig. Natürlich ist es nicht immer möglich, die Medikamentendosis zu erhöhen. im Gegenteil, in einigen Fällen ist es sogar kontraindiziert, da das Risiko besteht, die toxische Dosis zu erreichen.

Im Verlauf des Artikels werden die Hauptmerkmale und -ursachen von Toleranz- und Arzneimittelresistenzphänomenen mit einigen Hinweisen auf die Tricks beschrieben, die in die Praxis umgesetzt werden können, um deren Auftreten zu verhindern.

Arzneimitteltoleranz

Drogentoleranz: Was ist das?

Arzneimitteltoleranz kann als die Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit eines gegebenen Arzneimittels nach wiederholter oder kontinuierlicher Verabreichung desselben definiert werden.

In diesem Zusammenhang muss angegeben werden, dass es grundsätzlich zwei Arten von Toleranz gibt: chronische oder langfristige Toleranz und akute oder kurzfristige Toleranz . In diesem Artikel werden wir uns hauptsächlich mit Langzeittoleranz befassen. In Bezug auf die Kurzzeittoleranz lesen Sie den Artikel: Tachyphylaxie.

Eigenschaften der langfristigen Arzneimitteltoleranz

Langzeittoleranz hat folgende Hauptmerkmale:

  • Es kann von vielen Drogen verursacht werden, aber nicht von jedem. In diesem Zusammenhang erwähnen wir unter den Arzneimitteln, die zu einer Langzeitverträglichkeit führen können, Benzodiazepine, Barbiturate und Opioid-Arzneimittel (wie beispielsweise Morphin).
  • Es kann sich nur für einen Teil der Wirkungen eines Arzneimittels entwickeln. Zum Beispiel ist Morphium eine Substanz, die eine Langzeittoleranz hervorrufen kann; Dieses Phänomen tritt jedoch nur aufgrund der analgetischen Wirkung von Morphin auf, nicht jedoch aufgrund anderer durch das Medikament induzierter Effekte (auch Kollateraleffekte) wie Atemdepression und Miosis.
  • Es kann auch in isolierten Organen, Geweben oder Zellen auftreten.
  • Im Allgemeinen verschwindet es nach Drogenentzug.

Ursachen der Drogentoleranzentwicklung

Langfristige Arzneimitteltoleranz ist eine Form der Toleranz, die sich nach fortgesetzter Einnahme eines bestimmten Arzneimittels im Laufe der Zeit manifestiert. Mit anderen Worten, es ist die Toleranz, die sich nach der chronischen Verabreichung von Arzneimitteln, die einen bestimmten Wirkstoff enthalten, gegenüber entwickeln kann.

Die Ursachen für den Beginn dieser Art von Toleranz sind nicht immer bekannt. Wir erinnern uns jedoch an die Mechanismen, die zu diesem Phänomen führen können:

  • Anpassungsprozesse, die im Körper nach ständiger Einwirkung des Arzneimittels auftreten.
  • Verringerte Affinität der Verbindung zwischen Wirkstoff und biologischem Ziel (Rezeptor).
  • Verringern Sie die Anzahl der Rezeptoren, an die sich das Medikament binden soll, um die therapeutische Wirkung zu erzielen.
  • Erhöhter Arzneimittelstoffwechsel (z. B. durch Induktion von Leberenzymen wie Cytochrom P450, die genau in den Stoffwechsel von Arzneimitteln und Substanzen einfließen).

Einteilung der verschiedenen Toleranzformen

Abhängig von den Mechanismen, die zur Toleranzentwicklung führen, kann unterschieden werden:

Pharmakodynamische Verträglichkeit

Das Auftreten einer pharmakodynamischen Toleranz wird als Ergebnis einer Reihe von Anpassungsprozessen angesehen, die nach einer chronischen Exposition gegenüber dem Arzneimittel auftreten . Um die gewünschte therapeutische Wirkung bei Patienten zu erzielen, die eine pharmakodynamische Toleranz entwickeln, wäre es notwendig, die Dosis des Arzneimittels, das periodisch verabreicht wird, zu erhöhen. Mit anderen Worten, bei Vorliegen dieser Art von Toleranz ist die minimale wirksame Konzentration (MEC) eines Arzneimittels im Vergleich zu normalen Werten übermäßig hoch .

Das typische Beispiel eines Arzneimittels, das eine pharmakodynamische Toleranz hervorrufen kann, ist Morphin .

Pharmakokinetische Verträglichkeit

Das Einsetzen der pharmakokinetischen Toleranz wird üblicherweise durch Veränderungen in der Verteilung des Arzneimittels oder durch die Erhöhung seines Metabolismus (zum Beispiel durch die Induktion von Leberenzymen, die für die Metabolisierung des verwendeten Wirkstoffs verantwortlich sind) bestimmt. Auch in diesem Fall wäre es zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung erforderlich, die Dosierung des verabreichten Arzneimittels zu erhöhen. Entgegen der pharmakodynamischen Verträglichkeit führt die Pharmakokinetik jedoch nicht zu einem abnormalen Anstieg der minimalen wirksamen Konzentration (MEC) des Arzneimittels.

Beispiele für Arzneimittel, die zu einer pharmakokinetischen Verträglichkeit führen können, sind Benzodiazepine und Barbiturate .

Kreuzzug Toleranz

Die pharmakokinetische Verträglichkeit kann überschritten und durch Arzneimittel induziert werden, die die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen können .

Genauer gesagt wollen wir mit dem Namen der Kreuztoleranz ein Toleranzphänomen bezeichnen, das sich in Bezug auf andere Arzneimittel als das des chronischen Konsums entwickelt, jedoch eine ähnliche chemische Struktur und einen ähnlichen Wirkungsmechanismus aufweist . Ein typisches Beispiel für medikamentöse Verträglichkeit sind Benzodiazepine und Barbiturate. Tatsächlich kommt es nicht selten vor, dass diese letzteren Ports chronisch eingenommen werden - zusätzlich zu einer Verringerung ihrer therapeutischen Wirkung im Laufe der Zeit -, dass eine Kreuztoleranz mit Benzodiazepinen auftritt, auch wenn der Patient noch nie mit dieser Klasse in Kontakt gekommen ist von Drogen.

Das Spaevi, das ...

Es gibt auch eine Art umgekehrtes Toleranzphänomen, aufgrund dessen ein bestimmtes Arzneimittel nach längerem Gebrauch über einen längeren Zeitraum eine größere Wirkung erzielt als nach seiner ersten Verabreichung. Dieses Phänomen wird als Sensibilisierung bezeichnet .

Arzneimittelresistenz

Arzneimittelresistenz oder Arzneimittelresistenz: Was ist das?

Wenn wir über Arzneimittelresistenzen sprechen, möchten wir im Allgemeinen auf eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit eines bestimmten Arzneimittels hinweisen, insbesondere in Bezug auf Antiinfektiva und Antikrebsbehandlungen .

In der Tat können pathogene Mikroorganismen - wie zum Beispiel Bakterien und Viren - und Krebszellen Resistenzen gegen die Medikamente entwickeln, die normalerweise zur Bekämpfung und Abtötung eingesetzt werden (Antibiotika, Virostatika und Chemotherapie gegen Krebs).

Arzneimittelresistenz - auch als Arzneimittelresistenz bezeichnet - ist daher eine Art "Opposition", die Bakterien, Viren, andere Mikroorganismen und Krebszellen gegen die normalerweise zu ihrer Beseitigung verwendeten Arzneimittel ausüben können.

Wussten Sie, dass ...

Wir hören oft die Rede von Resistenzen gegen Antibiotika und Virostatika, aber nicht von Resistenzen gegen Antimykotika (oder Antimykotika, wenn Sie es vorziehen). Dies liegt daran, dass das Auftreten einer Resistenz gegen Antimykotika üblicherweise als relativ seltenes Phänomen angesehen wird, obwohl dies immer noch möglich ist.

Darüber hinaus wird berichtet, dass Parasiten Resistenzen gegen antiparasitäre Medikamente entwickeln können .

Dennoch wird sich dieser Artikel hauptsächlich auf die Arzneimittelresistenz konzentrieren, die von pathogenen Mikroorganismen (wie Viren und insbesondere Bakterien) entwickelt wird, und auf die Arzneimittelresistenz, die von Krebszellen entwickelt wird.

Die Arzneimittelresistenz kann unterteilt werden in:

  • Intrinsische Arzneimittelresistenz, wenn die in Betracht gezogenen pathogenen Mikroorganismen oder die Tumorzellen gegenüber der Wirkung des unmittelbar verabreichten Arzneimittels unempfindlich sind.
  • Erworbene (oder induzierte) Arzneimittelresistenz, wenn pathogene Mikroorganismen und Tumorzellen nach einer bestimmten Behandlungsdauer gegenüber dem Arzneimittel unempfindlich werden.

Bitte beachten Sie

Manchmal wird der Begriff Arzneimittelresistenz auch in anderen Situationen verwendet, in denen ein Patient nicht auf die ihm gegebene pharmakologische Behandlung anspricht. Ein Beispiel für diesen Typ ist die Resistenz gegen Antidepressiva. In solchen Situationen wäre es wahrscheinlich besser, von einer Beständigkeit gegen die Behandlung zu sprechen als von einem Phänomen der Arzneimittelresistenz. Tatsächlich wird der letztgenannte Begriff - wie bereits mehrfach erwähnt - hauptsächlich verwendet, um die Resistenz gegen ein oder mehrere Arzneimittel anzuzeigen, die in pathogenen Mikroorganismen und Krebszellen auftreten.

Multi-Medikamentenresistenz

Wenn wir von Multi-Drug-Resistenz sprechen, meinen wir eine Resistenzform, die gegen verschiedene Medikamente entwickelt wurde, die normalerweise in der Therapie eingesetzt werden (Virostatika, Antibiotika, Krebsmedikamente usw.), die sogar verschiedenen Klassen angehören und unterschiedliche chemische Strukturen und Wirkmechanismen aufweisen .

Die Multiresistenz kann sowohl von pathogenen Mikroorganismen unterschiedlicher Art als auch von Tumorzellen entwickelt werden.

Arzneimittelresistenz: Ursachen und Mechanismen

Das Phänomen der Arzneimittelresistenz sieht seine Hauptursache im Einsetzen bestimmter genetischer Mutationen oder im Erwerb von neuem genetischem Material (letzteres ist ein ziemlich verbreitetes Phänomen, insbesondere, aber nicht ausschließlich, in Bakterienzellen), das zu einer Verminderung oder vollständigen Vermehrung führt fehlende Empfindlichkeit gegenüber einem Medikament, eine effektive Zeit.

Die Mutationen, die für die Entstehung von Arzneimittelresistenzen verantwortlich sind, können verschiedene Arten von Genen umfassen, z. B. Gene, die für Arzneimittelzielproteine ​​kodieren; oder Gene, die für Proteine ​​kodieren, die die Aktivität des Arzneimittels selbst stören / behindern können.

Im Einzelnen können die verschiedenen Mutationen, die für die Arzneimittelresistenz verantwortlich sind, zu Folgendem führen:

  • Modifikationen von zellulären Strukturen des Wirkstoffziels . Aufgrund dieser Modifikationen ist das Medikament nicht mehr in der Lage, an seine Ziele zu binden oder diese effektiv zu binden. Auf diese Weise ist seine therapeutische Wirkung unzureichend oder null.
  • Veränderungen der zellulären Permeabilität des Arzneimittels, aufgrund derer dieses nicht mehr in die Zelle eindringen kann, wo es seine Wirkung hätte ausüben sollen.
  • Arzneimitteleliminierung / Inaktivierung . Ein Beispiel für diesen Typ ist die Herstellung von Enzymen, die den in dem verwendeten Arzneimittel enthaltenen Wirkstoff inaktivieren können, wie dies bei Bakterienstämmen der Fall ist, die β-Lactamasen produzieren (Enzyme, die für den Abbau der darin enthaltenen Beta-Lactam-Ringe verantwortlich sind) Antibiotika wie Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme und Monobactame).
  • Erhöhte Elimination oder vermehrter Ausfluss des Arzneimittels aus der Zelle oder dem Mikroorganismus (das Arzneimittel wird, selbst wenn es erfolgreich in die Zelle oder den Mikroorganismus gelangt, schnell nach außen transportiert).

Folgen der Pharmakoresistenz

Im Falle der Entwicklung einer Resistenz gegen ein bestimmtes Medikament (Antiinfektivum, Antitumormittel usw.) können nur die Mikroorganismen und "normalen" Tumorzellen eliminiert werden, die die oben genannten genetischen Mutationen nicht durchlaufen haben.

Mikroorganismen und Tumorzellen, die die Mutation darstellen, bleiben dagegen trotz medikamentöser Therapie am Leben. Wenn sie nicht durch die körpereigene Immunabwehr zerstört werden, können sie sich durch Übertragung der für die Arzneimittelresistenz verantwortlichen Mutation replizieren, wodurch eine Population von Tumorzellen oder Mikroorganismen entsteht, die gegen das verwendete Arzneimittel resistent sind .

Andere Mechanismen, die eine Arzneimittelresistenz verursachen können

Arzneimittelresistenzen können auch aufgrund anderer Mechanismen auftreten, die von pathogenen Mikroorganismen und Krebszellen implementiert werden.

Zum Beispiel können sich Krebszellen gegen die Aktivität des Arzneimittels "verteidigen", indem sie die Synthese ihres biologischen Ziels durch einen als " Genamplifikation " bekannten Mechanismus erhöhen. Mit anderen Worten, wenn ein Medikament ein bestimmtes Enzym hemmt, erhöht die Krebszelle durch Genamplifikation die Produktion desselben Enzyms. Dabei kann das Medikament, das in der "herkömmlichen" Dosis verabreicht wird, nicht alle Zielenzyme binden und inaktivieren, deren Anzahl aufgrund einer erhöhten Synthese angestiegen ist, was zu einer Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit führt .

Ein weiteres Beispiel ist die Fähigkeit von Bakterien, andere Stoffwechselwege als die durch das Medikament gehemmten zu nutzen. Tatsächlich wirken viele Antibiotika auf Schlüsselproteine, die an Stoffwechselprozessen beteiligt sind, die für das Überleben des Mikroorganismus von grundlegender Bedeutung sind. In einigen Fällen können die Bakterien einen alternativen Stoffwechselweg nutzen, der sich von dem unterscheidet, auf den das Medikament einwirkt, wodurch Resistenzen ausgelöst werden.

Vorbeugung

Wie kann man Arzneimitteltoleranz und -resistenz vorbeugen?

Der wirksamste Weg, um das Einsetzen von Toleranz und Arzneimittelresistenz zu bekämpfen, ist die Prävention . Glücklicherweise wissen wir in vielen Fällen, welche Medikamente Toleranz hervorrufen können und in welchen Populationen von Mikroorganismen oder Krebszellen Resistenzen auftreten können.

Um der Entstehung von Toleranz vorzubeugen, werden Therapien mit Medikamenten durchgeführt, die in der Lage sind, diese zu verursachen - in Bezug auf die verabreichte Dosis, die Art des verwendeten Wirkstoffs, die Häufigkeit und den Zeitpunkt der Einnahme usw. - in der Weise, dass versucht wird, dieses Phänomen so weit wie möglich zu begrenzen (z. B. indem die Behandlungsdauer auf die unbedingt erforderliche Zeit verkürzt wird).

Ein ähnliches Argument in Bezug auf die von pathogenen Mikroorganismen und Tumorzellen entwickelte Arzneimittelresistenz: Die Arzneimitteltherapie muss so angepasst und durchgeführt werden, dass versucht wird, die Wahrscheinlichkeit zu minimieren, dass Krankheitserreger oder Tumorzellen eine Unempfindlichkeit entwickeln oder verringert werden Drogenempfindlichkeit. Im Detail:

  • Um Antibiotikaresistenzen vorzubeugen , ist es notwendig:
    • Verschreiben Sie dem Arzt die Anwendung nur, wenn dies unbedingt erforderlich ist und die Infektion tatsächlich durch bakterielle Mikroorganismen unterstützt wird.
    • Vermeiden Sie auf Seiten des Patienten die Eigendiagnose und die Einnahme von Antibiotika ohne ärztliche Verschreibung . Falls die Therapie vom Arzt verordnet wurde, muss der Patient die Behandlung unter strikter Einhaltung der in der oben genannten Gesundheitszahl (Dosis und Dauer der Therapie) angegebenen Dosierung abschließen.
Weitere Informationen: Antibiotikaresistenz »Weitere Informationen: Antibiotika: Wie lange nehmen Sie sie ein? »
  • Um eine antivirale Resistenz zu verhindern, sind die Indikationen den obigen für Antibiotika sehr ähnlich. Bei besonders schweren Infektionen - wie zum Beispiel bei HIV-Infektionen - kann der Arzt jedoch auf die Verwendung von Kombinationen verschiedener antiviraler Medikamente zurückgreifen.
  • Um zu versuchen, eine Resistenz gegen Krebsmedikamente zu verhindern, kann der Arzt auf eine Polychemotherapie zurückgreifen, dh die Verabreichung von mehr als einem Krebsmedikament gleichzeitig. Dieser Ansatz könnte - zusätzlich zu dem Versuch, die Bildung von gegen Krebsmedikamente resistenten Zellklonen zu verhindern - nützlich sein, um die antineoplastische Wirkung ( synergistische Wirkung ) der Behandlung zu verstärken. Diese Therapiestrategie weist jedoch auch Einschränkungen und Nachteile auf, einschließlich der Möglichkeit, die Toxizität der Gesamtbehandlung im Vergleich zu den einzeln verwendeten Arzneimitteln zu erhöhen .

Falls sich die Vorbeugung als nicht wirksam erweist und der Patient nach wie vor Toleranz und Resistenz gegen Arzneimittel entwickelt, kann der Arzt auf zwei Arten vorgehen: Erhöhen Sie die Dosis des verabreichten Arzneimittels oder brechen Sie die Einnahme ab und greifen Sie zu einer anderen Droge .

Es ist jedoch wichtig darauf hinzuweisen, dass die Möglichkeit der Vorbeugung sowie die Möglichkeit eines Eingriffs in die Verträglichkeit und Resistenz gegenüber bereits aufgetretenen Arzneimitteln mit der Art des verwendeten Arzneimittels, der Erkrankung, die den Patienten betrifft, und auch der Art und Weise, wie der Patient auf die Krankheit reagiert, korreliert Therapie-Verwaltung. Aus diesem Grund ist es von grundlegender Bedeutung, dass Sie sich unverzüglich an Ihren Arzt wenden, wenn Sie feststellen, dass die Wirksamkeit eines Arzneimittels, das Sie einnehmen, nachlässt, und in jedem Fall die Eigendiagnose und / oder die Selbstverschreibung weiterer Dosierungen vermeiden hohe Medikamentenkonzentration oder verschiedene Medikamente.