Allgemeinheit
Die metachromatische Leukodystrophie ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich im Kindesalter auftritt.
Es handelt sich um eine Pathologie, die durch eine genetische Mutation verursacht wird, die autosomal rezessiv von den Eltern (gesunden Trägern) auf die Kinder übertragen wird. Die Schwere des Krankheitsbildes hängt in der Regel vom Alter ab, in dem die Krankheit auftritt. Im Allgemeinen ist die Erkrankung umso schwerwiegender, je früher die Krankheit auftritt. Leider beginnt die Krankheit in vielen Fällen erst im Kindesalter, und die Überlebenshoffnungen sind gering, da es keine endgültigen Heilmittel gibt, die der metachromatischen Leukodystrophie vollständig entgegenwirken können. Glücklicherweise schreitet die Forschung in diese Richtung voran und die Gentherapie, auf die sich die Kräfte stärker konzentrieren, könnte ein wertvolles Instrument sein, um das Überleben der Patienten sicherzustellen.
Was ist das
Was ist metachromatische Leukodystrophie?
Die metachromatische Leukodystrophie ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die Teil der großen Gruppe der lysosomalen Erkrankungen ist . Die Pathologie ist gekennzeichnet durch eine Ansammlung von Sulfatiden (oder Sulfatiden) in verschiedenen Geweben des Körpers und insbesondere auf der Ebene der Myelinscheide, die die Axone der Nervenzellen (dh im Nervensystem) bedeckt.
Die metachromatische Leukodystrophie ist eine autosomal rezessive Erkrankung . Dies bedeutet, dass Eltern (gesunde Träger, die nicht von der Krankheit betroffen sind) eine 25% ige Chance haben, die Krankheit auf ihre Kinder zu übertragen, eine 25% ige Chance haben, gesunde Kinder zu haben, und eine 50% ige Chance haben, gesunde Trägerkinder zu haben.
Vertiefung: Lysosomale und Sulfatid-Erkrankungen
- Lysosomale Erkrankungen - oder genauer gesagt lysosomale Speicherkrankheiten - sind Pathologien, die durch eine Veränderung einer der von Lysosomen ausgeführten Funktionen gekennzeichnet sind, insbesondere von Zellorganellen, die für den Abbau und das Recycling von Substanzen verantwortlich sind, die durch den Zellstoffwechsel erzeugt werden. Die Gruppe der lysosomalen Erkrankungen umfasst etwa 50 verschiedene Arten von Krankheiten.
- Sulfatide sind Schwefelsäureester von Galactocerebrosiden (bestimmte Arten von Glycolipiden), die hauptsächlich in der Myelinscheide vorkommen, die von Oligodendrozyten im Zentralnervensystem und von Schwannschen Zellen im peripheren Nervensystem produziert wird. Sulfatide sind nicht nur Teil der Zusammensetzung der Myelinscheide, sondern erfüllen auch zahlreiche andere Funktionen und sind an den Mechanismen der neuralen Plastizität, am Gedächtnis und an den Wechselwirkungen zwischen Gliazellen und Axonen beteiligt. Veränderungen im Metabolismus von Sulfatiden gehen mit verschiedenen Krankheiten einher, zu denen auch die metachromatische Leukodystrophie gehört.
Verschiedene Formen der metachromatischen Leukodystrophie
Abhängig von der Schwere der Erkrankung und dem Alter, in dem sie auftritt, können vier verschiedene Formen der metachromatischen Leukodystrophie unterschieden werden:
- Spätkindliche Form, tritt zwischen 6 Monaten und 2 Jahren auf;
- In der frühen Jugend tritt sie im Alter zwischen 4 und 6 Jahren auf.
- Späte jugendliche Form, der Beginn liegt zwischen 6 und 12 Jahren;
- Erwachsene Form, es entsteht nach 12 Jahren.
Die juvenilen und infantilen Formen stellen die schwerwiegendsten Arten der metachromatischen Leukodystrophie mit tragischen Folgen dar. Leider ist die spätkindliche Form die häufigste.
Ursachen
Was sind die Ursachen der metachromatischen Leukodystrophie?
Die Ursachen der metachromatischen Leukodystrophie liegen in einer genetischen Mutation auf Chromosom 22 auf der Ebene des Gens, das für das lysosomale Enzym Arylsulfatase A ( ARSA-Gen ) kodiert, das am Metabolismus und Abbau von Sulfatiden beteiligt ist. Um fair zu sein, es gibt keine einzige genetische Mutation, die eine metachromatische Leukodystrophie auslösen könnte, aber es wurden zahlreiche Mutationen des ARSA-Gens identifiziert, die die Krankheit auslösen können.
Aufgrund der oben genannten genetischen Mutationen weisen Patienten einen mehr oder weniger ausgeprägten Arylsulfatase A-Mangel auf, der zu einer Akkumulation von Sulfatiden im Körper führt. Ansammlung, die vor allem in der Myelinscheide lokalisiert ist, die sich auf Nervenzellen, aber auch auf der Ebene der Nieren und der Gallenblase befindet.
Aufgrund der Ansammlung von Sulfatiden im zentralen und peripheren Nervensystem können wir die Demyelinisierung von Nervenzellen und den Verlust der motorischen und kognitiven Funktionen von Patienten beobachten.
Wussten Sie, dass ...
In einigen seltenen Fällen von metachromatischer Leukodystrophie war die verantwortliche genetische Mutation nicht auf dem ARSA-Gen lokalisiert, sondern auf einem anderen Gen, das für einen grundlegenden Aktivator des Sulfatid-Metabolismus kodiert. In diesen Fällen spricht man besser von einer metachromatischen Leukodystrophie aufgrund eines Aktivatormangels . Daher ist bei Patienten, bei denen diese Mutation auftritt, die Aktivität von Arylsulfatase A normal, aber die Sulfatide werden aufgrund des Fehlens des oben genannten Aktivators nicht abgebaut - sie akkumulieren daher.
Symptome
Symptome und klinische Manifestationen der metachromatischen Leukodystrophie
Die Symptome und klinischen Manifestationen einer metachromatischen Leukodystrophie können in Abhängigkeit von der den Patienten betreffenden Form (Spätgeborene, Frühgeborene, Spätgeborene, Erwachsene) mehr oder weniger schwerwiegend sein.
In jedem Fall berichten die Patienten in allen Formen von einer allmählichen Verschlechterung der motorischen und neurokognitiven Funktionen, die bis zu dem Zeitpunkt erworben wurden, an dem sich die Krankheit manifestiert. Leider kommt die Diagnose nicht immer zum richtigen Zeitpunkt, da sich die Symptome auf subtile Weise manifestieren und sich langsam entwickeln können. Wie bereits mehrfach wiederholt, sind die spätkindlichen und jugendlichen Formen die schwerwiegendsten, sowohl in Bezug auf die Symptomatik als auch in Bezug auf den Verlauf und den - leider bedrohlichen - Ausgang der Krankheit.
Im Folgenden sind die wichtigsten Symptome, Manifestationen und klinischen Anzeichen aufgeführt, die jede Form der metachromatischen Leukodystrophie charakterisieren.
Spätkindliche Form
Diese Form der metachromatischen Leukodystrophie ist am weitesten verbreitet und wahrscheinlich am schwerwiegendsten. Es ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Sulfatidurie (Vorhandensein von Sulfatiden im Urin) und durch eine erhebliche Verringerung der Nervenleitung ; Die Aktivität der Arylsulfatase A ist extrem vermindert oder fehlt sogar. Diese Form der metachromatischen Leukodystrophie manifestiert sich im Allgemeinen in der Zeit, in der das Kind zu laufen beginnt (zwischen sechs Monaten und zwei Jahren), mit Symptomen wie Gehschwierigkeiten, Hypotonie und Optikusatrophie . Die Krankheit verläuft mit einer motorischen Rückbildung, gefolgt vom Verlust der kognitiven Funktionen . Patienten, die an der spätkindlichen Form leiden, verlieren daher zunehmend die Fähigkeit zu gehen und zu sprechen, obwohl sie immer noch durch Augenbewegungen, Weinen oder Lachen kommunizieren können. Mit fortschreitender Krankheit verlieren wir jedoch unsere Kommunikations- und Bewegungsfähigkeit: Kinder haben Schwierigkeiten, ihre Augen zu bewegen, Probleme beim Schlucken und beim Atmen. Leider stirbt der Patient innerhalb weniger Jahre nach Auftreten der ersten Symptome.
Jugendformen
Es gibt zwei juvenile Formen der metachromatischen Leukodystrophie: die frühen und späten Formen, die zwischen vier und sechs Jahren bzw. zwischen sechs und zwölf Jahren auftreten. Auch in diesem Fall liegt eine Sulfatidurie und eine Abnahme der Aktivität des Enzyms Arylsulfatase A vor, die jedoch weniger ausgeprägt zu sein scheinen als in der späten infantilen Form.
Die jugendlichen Formen manifestieren sich in einem Stillstand der psychischen Entwicklung, der auf die motorische Regression folgt, häufig begleitet von Symptomen wie Ataxie und Krämpfen .
Die jugendlichen Formen entwickeln sich langsamer als die spätkindlichen, dies sind jedoch sehr ernste Zustände mit tragischen Folgen. In diesem Zusammenhang wird geschätzt, dass die meisten Patienten mit juvenilen Formen der metachromatischen Leukodystrophie vor dem 20. Lebensjahr sterben werden.
Erwachsene Form
Die metachromatische Leukodystrophie bei Erwachsenen tritt normalerweise nach dem 12. Lebensjahr auf, manchmal sogar nach dem 15. bis 16. Lebensjahr. Der Beginn ist so subtil, dass die Diagnose sehr oft erst im Erwachsenenalter gestellt wird. Das Fortschreiten verläuft langsamer als bei den kindlichen und jugendlichen Formen, ist jedoch immer noch durch einen allmählichen Verlust der motorischen und neurokognitiven Fähigkeiten gekennzeichnet .
Sogar die adulte Form ist durch Sulfatidurie gekennzeichnet, obwohl sie deutlich weniger ausgeprägt zu sein scheint als die infantile Form. Bezüglich der Aktivität von Arylsulfatase A in der adulten Form gibt es gewöhnlich eine Restenzymaktivität .
Diagnose
Wie können Sie eine metachromatische Leukodystrophie diagnostizieren?
Die Diagnose einer metachromatischen Leukodystrophie wird auf der Grundlage der beim Kind auftretenden Symptome und auf der Grundlage von Instrumenten- und Labortests gestellt, z.
- Die Dosierung der enzymatischen Aktivität von Arylsulfatase A;
- Die Dosierung von Sulfatiden, die nicht im Urin metabolisiert werden.
- Gentests zum Nachweis von Mutationen im ARSA-Gen;
- Messung der Nervenleitungsgeschwindigkeit (tatsächlich ist bei Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie die Nervenleitungsgeschwindigkeit verringert);
- Tomographie und Magnetresonanz, mit deren Hilfe Anomalien in der für Leukodystrophien typischen weißen Substanz des Gehirns nachgewiesen werden können.
Pränatale Diagnostik der metachromatischen Leukodystrophie
Eine vorgeburtliche Diagnose der Krankheit kann in Fällen gestellt werden, in denen eine Schwangerschaft als gefährdet eingestuft wird, wie dies beispielsweise bei Vorliegen einer metachromatischen Leukodystrophie in der Familienanamnese der Fall ist. Die pränatale Diagnose der Krankheit kann durch Amniozentese oder Villozentese erfolgen .
Identifizierung gesunder Träger der metachromatischen Leukodystrophie
Tests zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Arylsulfatase A eignen sich nicht nur zur Diagnose von Krankheiten bei Patienten, sondern auch zur Identifizierung gesunder Träger in Risikofamilien. Aus dem gleichen Grund ist es auch möglich, spezifische Gentests durchzuführen.
Es ist sehr wichtig zu verstehen, ob eine Person ein gesunder Träger ist oder nicht, da auf diese Weise festgestellt werden kann, ob das Risiko besteht, dass Sie die genetische Mutation an Ihre Kinder weitergeben.
Mögliche Heilung
Gibt es ein Heilmittel gegen metachromatische Leukodystrophie?
Leider gibt es derzeit keine endgültige Heilung für die metachromatische Leukodystrophie, und die derzeit für die Patienten angebotenen Therapien sind meist unterstützend und symptomatisch .
In einigen ausgewählten Fällen ist es bei Patienten mit späten oder jugendlichen Formen möglich, die Möglichkeit einer Knochenmark- oder Nabelschnurstammzelltransplantation in Betracht zu ziehen, um zu versuchen, die neurokognitive Funktionalität wiederherzustellen. Die Wirksamkeit einer Knochenmarktransplantation bei metachromatischer Leukodystrophie ist jedoch - abgesehen von ihrer Komplexität - nicht garantiert.
Zukünftige Hoffnungen auf metachromatische Leukodystrophie: Gentherapie
Zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie wird derzeit der Einsatz der Gentherapie untersucht. Diese spezielle Art der Therapie zielt darauf ab, genetisch bedingte Krankheiten wie die metachromatische Leukodystrophie zu behandeln, indem "korrektes" und nicht mutiertes genetisches Material in die Zellen des Patienten eingebracht wird.
In diesem Zusammenhang wurde in Italien ab 2010 am San Raffaele-Telethon-Institut in Mailand ein interessanter gentherapeutischer Ansatz durchgeführt, der ermutigende Ergebnisse erbracht hat. Das hier entwickelte Therapieprotokoll sieht die Gewinnung von Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten, die Korrektur des genetischen Materials im Labor durch Einbringen des Vektors mit dem nicht mutierten Gen (definiert als " therapeutisches Gen ") und die Wiedereinführung von vor Zellen im Patienten. Die fragliche Studie umfasste mehrere Patienten, sowohl in der prä-symptomatischen Phase als auch in der Anfangsphase der Erkrankung (Manifestation der ersten Symptome). Die Behandlung von Patienten in der prä-symptomatischen Phase war möglich, da die Krankheit frühzeitig diagnostiziert wurde, da sie bei den älteren Geschwistern derselben Patienten vorlag.
Die erzielten Ergebnisse waren bei acht der Patienten in der prä-symptomatischen Phase sehr ermutigend, die von der gentherapeutischen Behandlung (Verhinderung des Ausbruchs der Krankheit oder Stillstand ihres Fortschreitens) erheblich profitiert haben. Bei Patienten, bei denen bereits die ersten Symptome einer metachromatischen Leukodystrophie auftraten, waren die erzielten Ergebnisse variabler. Daher ist eine genauere Untersuchung erforderlich, um festzustellen, ob die Gentherapie auch nach Ausbruch der Krankheit wirksam sein kann.
Die Gentherapie scheint jedoch derzeit der einzige therapeutische Ansatz zu sein, der Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie konkrete Hoffnung geben kann.
