Einige Verbindungen, die zu den verschiedenen einzelnen Gruppen gehören, werden kurz beschrieben.
Medikamente mit Muskarinrezeptor-Agonisten vom Typ M1
Wie im vorherigen Artikel beschrieben, umfassen die derzeit für die Alzheimer-Krankheit verwendeten Arzneimittel Inhibitoren von & agr; -Acetylcholinesterase. Der Nachteil der Verwendung dieser Arzneimittel liegt in der Tatsache begründet, dass ihre Funktion auf der Integrität der Nervenstrukturen beruht, die bei Alzheimer-Patienten weiterhin degenerieren und im Laufe der Zeit die Inhibitoren des? ™ immer weniger wirksame Acetylcholinesterasen. Ein weiterer Nachteil dieser Wirkstoffe ist die mangelnde Selektivität gegenüber spezifischen Rezeptoren. Derzeit haben zahlreiche wissenschaftliche Studien gezeigt, dass die Stimulation von Muskarinrezeptoren des Typs M1, jedoch nicht des Typs M2, zu einer Verringerung der β-Amyloid-Spiegel führen kann. Eine Verringerung der β-Amyloid-Spiegel bedeutet eine Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit, die, wie zuvor beschrieben, auch durch eine Akkumulation von β-Amyloid gekennzeichnet ist.
Die muskarinischen M1-Rezeptoren sind reichlich im Hippocampus und im Kortex lokalisiert, zwei Hirnregionen, in denen das größte cholinerge Defizit aufgrund des fortschreitenden Verlusts cholinerger Neuronen auftritt. Es ist auch bekannt, dass M1-Rezeptoren am Kurzzeitgedächtnis beteiligt sind.
Interessanterweise scheinen AF102B und Talsaciclidina die verschiedenen Verbindungen zu sein, die derzeit getestet werden und auf den Muskarin-M1-Rezeptor wirken . Tatsächlich hat eine Langzeitbehandlung mit diesen Arzneimitteln bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit zu einer Verringerung des β-Amyloidspiegels in der Liquor cerebrospinalis geführt. Dies hat zu der Hypothese geführt, dass die Erhöhung der cholinergen Funktion das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen kann, indem die Akkumulation von β-Amyloid verringert wird.
Ein weiteres interessantes, aber begrenztes Medikament ist Xanomelin, das als M1 / M4-Agonist fungiert. Dieses Medikament führt zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen und einer Verringerung von Verhaltensstörungen, die manchmal bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit auftreten. Leider hat Xanomelina nachteilige Auswirkungen auf den Magen-Darm-Spiegel, weshalb seine Anwendung begrenzt ist. Derzeit wird es jedoch für die Behandlung von psychiatrischen Störungen wie Schizophrenie untersucht.
Nikotinrezeptoragonisten
Der Verlust von cholinergen Neuronen bei Alzheimer-Patienten hat nahegelegt, dass Nikotinrezeptoren ein nützliches therapeutisches Ziel sein könnten. Kürzlich konzentrierte sich die Forschung auf nikotinische Rezeptoragonisten des α7-Typs, da sie in Hirnregionen vorherrschen, die während der Alzheimer-Krankheit eine cholinerge Degeneration aufweisen. Weiterhin wurde beobachtet, dass die Stimulierung von Nikotinrezeptoren vom α7-Typ die Zellen vor einer durch β-Amyloid induzierten Degeneration schützt. Unter den verschiedenen synthetisierten Verbindungen hat ABT-107 besonderes Interesse geweckt und kognitive Verbesserungen bei Affen, Ratten und Mäusen gezeigt. Es wurde auch beobachtet, dass diese Verbindung in Kombination mit Donepezil, einem Inhibitor von & agr; -Acetylcholinesterase, eine Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses induziert. ABT-107 wurde kürzlich auch an gesunden Kontrollpersonen beim Menschen getestet und erwies sich als gut verträglich, mit guter Pharmakokinetik und nur geringen Nebenwirkungen.Eine weitere Verbindung, die sich noch in der experimentellen Phase befindet und vielversprechende Antworten zu geben scheint, ist EVP-6124 . In der klinischen Phase wurde es zunächst an 48 Teilnehmern getestet, die an einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit litten. Diese Patienten wurden 30 Tage lang mit EVP-6124 in Kombination mit einem klassischen Acetylcholinesterase-Hemmer behandelt. Die erzielten Ergebnisse zeigten, dass die Nebenwirkungen nicht schwerwiegend waren und auch Verbesserungen in Bezug auf Aufmerksamkeit, verbale Fluidität und Exekutivfunktionen zu beobachten waren (für Exekutivfunktionen bedeutet '? ™ eine Reihe notwendiger Prozesse) eine bestimmte Aufgabe ausführen (z. B. Arbeitsspeicher, Problemlösung, Design usw.).
Anti-β-Amyloid-Antikörper
Monoklonale Anti-β-Amyloid-Antikörper werden durch passive Immunisierung verwendet, um die β-Amyloid-Proteinspiegel zu senken. Unter diesen monoklonalen Antikörpern, die sich noch in der Versuchsphase befinden, ist beispielsweise Bapineuzumab zu finden. Es wurden Phase-2-Studien (oder therapeutisch-explorative Studien) durchgeführt, in denen die therapeutische Aktivität des potenziellen Arzneimittels untersucht wird, dh seine Fähigkeit, die gewünschten Heilwirkungen auf den menschlichen Organismus hervorzurufen. In einem Versuch wurde beobachtet, dass Bapineuzumab zur Reduktion von β-Amyloid-Protein führte. Leider wurden in anderen klinischen Studien keine Unterschiede in den kognitiven Fähigkeiten zwischen der mit dem potenziellen Arzneimittel behandelten Gruppe und der Placebogruppe beobachtet. In Bezug auf die in beiden Studien beobachteten Nebenwirkungen zeigten 10% der an der Studie teilnehmenden Personen ein vasogenes Hirnödem, das wahrscheinlich mit der höchsten Dosis des Arzneimittels verbunden war. Darüber hinaus wurde nach der Behandlung mit Bapineuzumab bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit eine signifikante Verringerung der Tau-Protein-Spiegel beobachtet.
Ein weiterer monoklonaler Antikörper, der β-Amyloid als Ziel verwendet, ist Solanezumab . Im Gegensatz zu Bapineuzumab, das auf Amyloid-Plaques abzielt, kann Solanezumab einige Varianten des β-Amyloid-Proteins (β-Amyloid 13-28) erkennen, die von Solanezumab nicht erkannt werden. Ein weiterer sehr wichtiger Unterschied ist die Fähigkeit von Solanezumab, an lösliches β-Amyloid zu binden, von dem kürzlich gezeigt wurde, dass es schädlich ist, noch bevor sich Plaques bilden. Neuere Studien zeigen, dass Solanezumab die Anreicherung von β-Amyloid auf der Ebene neuritischer Plaques reduziert. In Bezug auf die nachteiligen Wirkungen, die auf die Verabreichung von Solanezumab zurückzuführen zu sein scheinen, traten in der Versuchsphase bislang leichte Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Husten auf.
Γ-Sekretasehemmer
.Lassen Sie uns zunächst kurz zusammenfassen, woraus senile Plaques bestehen. Die Hauptproteinkomponente seniler Plaques wird durch β-Amyloid gebildet (wie in den vorhergehenden Kapiteln beschrieben). β-Amyloid (Aβ) stammt aus dem enzymatischen Abbau von APP (Amyloid Precursor Protein), einem in Nervenzellen ubiquitär exprimierten Transmembranprotein. Der metabolische Abbau von APP kann auf zwei Wegen erfolgen: Ein durch die β-Sekretase als amyloidogen definierter Weg, der APP in zwei Fragmente aufteilt, von denen ein lösliches N-terminales und ein C-terminales Transmembran durch γ-Sekretase abgebaut wird und anschließend gebildet wird von β-Amyloid. Der APP-Abbau kann auch einem als nicht amyloidogen bezeichneten Weg folgen, der später erörtert wird.
Unter den γ-Sekretase-Inhibitoren, die sich derzeit in klinischen Studien befinden, gibt es Begacestat, ein Medikament, das die Spaltung des Aβ-Precoritator-Proteins (APP) selektiv hemmen kann, was zu einer Verringerung der Aβ-Bildung führt. In Studien an transgenen Tiermodellen, die APP überexprimieren, führte die orale Behandlung mit Begacestat zu einer Verringerung der Aβ-Spiegel in Gehirn, Plasma und Liquor. Nicht nur, dass auf kognitiver Ebene eine dosisabhängige Inversion der kontextuellen Gedächtnisdefizite (dh die Fähigkeit, sich an die Quelle und die Umstände eines bestimmten Ereignisses zu erinnern) beobachtet wurde.
