Allgemeinheit und Definition

Die Epigenetik befasst sich mit der Untersuchung all jener vererbbaren Modifikationen, die zu Variationen in der Genexpression führen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern, also ohne Änderungen in der Sequenz der Nukleotide zu verursachen, aus denen sie besteht.

Mit anderen Worten, Epigenetik kann definiert werden als die Untersuchung jener Variationen in der Expression unserer Gene, die nicht durch echte genetische Mutationen verursacht, sondern übertragen werden können.

Mit einer eher technischen Sprache können wir dagegen sagen, dass die Epigenetik alle diese Modifikationen und all jene Veränderungen untersucht, die den Phänotyp eines Individuums variieren können, ohne jedoch den Genotyp zu verändern.

Das Verdienst, den Begriff "Epigenetik" geprägt zu haben, wird dem Biologen Conrad Hal Waddington zugeschrieben, der ihn 1942 als "den Zweig der Biologie" definierte, der die kausalen Wechselwirkungen zwischen Genen und ihrem Produkt untersucht und den Phänotyp festlegt “.

In diesen Begriffen erklärt, mag die Epigenetik ziemlich komplex erscheinen; Zum besseren Verständnis des Konzepts kann es nützlich sein, eine kleine Klammer darüber zu öffnen, wie DNA hergestellt wird und wie die Transkription der darin enthaltenen Gene stattfindet.

DNA- und Gentranskription

DNA ist im Zellkern enthalten. Es hat eine Doppelhelixstruktur und besteht aus sich wiederholenden Einheiten, sogenannten Nukleotiden.

Der größte Teil der in unseren Zellen enthaltenen DNA ist in bestimmte Untereinheiten unterteilt, die als Nukleosomen bezeichnet werden .

Die Nukleosomen bestehen aus einem zentralen Teil (Core genannt), der aus Proteinen besteht, die Histone genannt werden und um die die DNA gewickelt ist.

Der Satz von DNA und Histonen bildet das sogenannte Chromatin .

Die Transkription der in der DNA enthaltenen Gene hängt genau von deren Verpackung innerhalb der Nukleosomen ab. Tatsächlich wird der Prozess der Gentranskription durch Transkriptionsfaktoren reguliert, bestimmte Proteine, die an spezifische regulatorische Sequenzen auf der DNA binden und die in der Lage sind, - abhängig von den Einzelfällen - spezifische Gene zu aktivieren oder zu unterdrücken.

Eine DNA mit einem niedrigen Packungsgrad ermöglicht es daher den Transkriptionsfaktoren, auf die Regulationssequenzen zuzugreifen. Umgekehrt erlaubt eine DNA mit einem hohen Packungsgrad ihnen keinen Zugang.

Der Packungsgrad wird von den Histonen selbst und von den Modifikationen bestimmt, die in ihrer chemischen Struktur vorgenommen werden können.

Genauer gesagt bewirkt die Acetylierung von Histonen (dh die Addition einer Acetylgruppe an bestimmten Stellen der Aminosäuren, aus denen diese Proteine ​​bestehen), dass das Chromatin eine "entspanntere" Konformation annimmt, die den Eintritt von Transkriptionsfaktoren ermöglicht, dann Gentranskription. Andererseits werden durch Deacetylierung die Acetylgruppen entfernt, wodurch das Chromatin verdickt und somit die Gentranskription blockiert wird.

Epigenetische Signale

In Anbetracht dessen, was bisher gesagt wurde, können wir bestätigen, dass, wenn die Epigenetik Veränderungen untersucht, die den Phänotyp, aber nicht den Genotyp eines Individuums verändern können, ein epigenetisches Signal jene Veränderung ist, die die Expression eines bestimmten Gens verändern kann. ohne die Nukleotidsequenz zu verändern.

Folglich können wir bestätigen, dass die Acetylierung von Histonen, von der wir im vorhergehenden Absatz gesprochen haben, als epigenetisches Signal betrachtet werden kann; Mit anderen Worten, es ist eine epigenetische Modifikation, die die Aktivität des Gens (das transkribiert werden kann oder nicht) beeinflussen kann, ohne seine Struktur zu verändern.

Eine andere Art der epigenetischen Modifikation ist die Methylierungsreaktion sowohl der DNA als auch der Histone selbst.

Beispielsweise reduziert die Methylierung (d. H. Die Addition einer Methylgruppe) von DNA an einer Promotorstelle die Gentranskription, deren Aktivierung genau durch dieselbe Promotorstelle reguliert wird. Tatsächlich ist die Promotorstelle eine spezifische DNA-Sequenz, die sich stromaufwärts der Gene befindet und deren Aufgabe es ist, die Initiierung der Transkription derselben zu ermöglichen. Die Addition einer Methylgruppe an dieser Stelle verursacht daher eine Art Masse, die die Gentranskription behindert.

Weitere derzeit bekannte Beispiele für epigenetische Modifikationen sind Phosphorylierung und Ubiquitinierung .

Alle diese Prozesse, an denen DNA und Histonproteine ​​beteiligt sind (aber nicht nur), werden von anderen Proteinen reguliert, die nach der Transkription anderer Gene synthetisiert werden, deren Aktivität wiederum verändert werden kann.

Die interessanteste Besonderheit einer epigenetischen Veränderung ist jedoch, dass sie als Reaktion auf äußere Umweltreize auftreten kann, die sich genau auf die Umwelt, unseren Lebensstil (einschließlich Ernährung) und unsere Umwelt beziehen Gesundheitszustand.

In gewissem Sinne kann eine epigenetische Modifikation als eine von den Zellen betriebene adaptive Veränderung verstanden werden.

Diese Veränderungen können physiologischer Natur sein, wie dies bei Neuronen der Fall ist, die epigenetische Mechanismen für Lernen und Gedächtnis übernehmen, sie können jedoch auch pathologisch sein, wie dies beispielsweise bei psychischen Störungen oder Tumoren der Fall ist.

Andere wichtige Merkmale epigenetischer Modifikationen sind Reversibilität und Vererbung . Tatsächlich können diese Modifikationen von einer Zelle zur anderen übertragen werden, obwohl sie sich im Laufe der Zeit immer noch ändern können, immer als Reaktion auf äußere Reize.

Schließlich können epigenetische Veränderungen in verschiedenen Lebensphasen auftreten, und zwar nicht nur auf embryonaler Ebene (wenn sich die Zellen unterscheiden), wie sie einst angenommen hatten, sondern auch, wenn der Organismus bereits entwickelt ist.

Therapeutische Aspekte

Die Entdeckung der Epigenetik und der epigenetischen Modifikationen kann im therapeutischen Bereich für die potenzielle Behandlung verschiedener Arten von Pathologien, einschließlich derjenigen des neoplastischen Typs (Tumoren), in großem Umfang genutzt werden.

Wie bereits erwähnt, können epigenetische Veränderungen auch pathologischer Natur sein. Daher können sie in diesen Fällen als echte Anomalien definiert werden.

Die Forscher stellten dann die Hypothese auf, dass, wenn diese Veränderungen durch äußere Reize beeinflusst werden und sich während des gesamten Lebens des Organismus manifestieren und weiter verändern können, es möglich ist, mit spezifischen Molekülen auf sie einzugreifen, um die Situation unter Bedingungen zu melden der Normalität. Dies ist (zumindest noch) nicht möglich, wenn die Ursache der Krankheit in einer echten genetischen Mutation liegt.

Zum besseren Verständnis dieses Konzepts können wir als Beispiel das Wissen der Forscher über die Epigenetik auf dem Gebiet der Krebstherapien heranziehen.

Epigenetik und Tumoren

Es ist bekannt, dass neoplastische Pathologien von genetischen Mutationen herrühren, die zur Bildung von bösartigen Zellen führen, die sich sehr schnell vermehren und die Krankheit auslösen.

Wir haben jedoch gesehen, dass sich ein und derselbe Tumor bei gleichen genetischen Mutationen von Individuum zu Individuum unterschiedlich und in unterschiedlicher Form entwickeln kann (zum Beispiel kann ein Mensch eine fulminante Form entwickeln, während er sich in einer anderen Form befindet) chronisch). Die Forscher glauben, dass diese unterschiedliche Art der Manifestation der Pathologie genau durch die Phänomene reguliert wird, die der Epigenetik zugrunde liegen.

Insbesondere wurde beobachtet, dass bei vielen Tumorformen die epigenetischen Mechanismen, die zum Ausbruch der Krankheit führen, genau auf der Methylierung und Acetylierung von DNA und Histonen beruhen (siehe Abschnitt "Epigenetische Signale").

Die Forschung auf diesem Gebiet hat daher zur Synthese von Molekülen geführt, die noch in der Erprobung sind und auf der Ebene dieser epigenetischen Mechanismen wirken und eine gewisse Kontrolle über sie ausüben können.

Wenn diese potenziellen Medikamente nicht direkt auf die DNA einwirken - also nicht auf die genetische Mutation, die den Tumor selbst verursacht -, sind sie natürlich nicht auflösend, sondern könnten das Fortschreiten der neoplastischen Pathologie verlangsamen oder stoppen und gleichzeitig eine Reduzierung der Dosen ermöglichen der Krebs-Chemotherapie verabreicht, was die Lebensqualität des Patienten signifikant verbessert und die Lebenserwartung verlängert.

Die Mechanismen der Epigenetik sind jedoch nicht nur an der Entwicklung von Krebspathologien beteiligt, und das bisherige Wissen kann neue und nützliche Anhaltspunkte für die Synthese von zunehmend wirksamen und spezifischen Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten liefern, für die Es gibt noch keine gezielten Therapien.